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2023年12月

心肌标志物在人寿保险风险评估中的应用

对于人寿保险公司来说，核保风险管控至关重要。无论是传统核保还是自动化核保，都需对各种风险领域进行评估。核保五边形描述了核保的五个要素。其中，在判断一个被保险人符合标准体还是次标准体时，最大的不确定性通常在于健康风险的评估。健康风险主要指可能对发病率或死亡率有影响的，与身体健康或生活方式（如吸烟）相关的风险。

图1：汉诺威再保险核保五边形

健康风险评估构成了核保审核的主要部分，其重要性在保险公司采取的核保方法中可见一斑——即使是看似健康的人也需要根据其年龄和保额进行体检筛查。在所有纳入评估范围的健康风险中，心血管风险是一个非常重要的组成部分，在此背景下也应考虑到一般人群中不断增长的代谢不佳流行趋势及其对发病率和死亡率的影响。

心血管疾病对总体疾病负担有着重要影响，在一般人群和保险人群中都是如此，如下图所示。图2 [1] 展示了全球疾病负担，图3 [2] 展示了南非的保险人群情况。

图2：2019年全球总体疾病负担按病因的分布比例 [1]

总体疾病负担，通过失能调整生命年（DALYs）度量，以疾病或外伤为子类别进行划分。DALYs衡量了疾病的总负担，包括因过早死亡和失能所致的生命损失年。一个DALY代表一个健康生命损失年。

注：非传染性疾病以蓝色显示；传染性、产科、新生儿和营养性疾病以红色显示；外伤以灰色显示。

IHME, Global Burden of Disease (2019) - https://ourworldindata.org/burden-of-disease | CC BY

图3：不同保险责任的赔付比例：2015-2022汉诺威再保险南非市场研究

考虑到心肌标志物在尽早识别心血管风险和疾病方面日益重要的作用，以及它们在指导和监测治疗反应方面不断扩大的适用范围，心肌标志物NT-ProBNP和高敏肌钙蛋白成为了具有确定临床效用的新型检测指标。

本文将讨论一些现代心肌标志物在人寿保险评估中的作用。

心肌标志物

心肌标志物是一类存在于血液的可以提示心肌损伤或心脏疾病的蛋白质。

从人寿保险的角度看，这些标志物不仅能预测心血管事件的发生和心血管疾病的死亡率，还能对全因死亡风险进行评估。因此，应考虑其在身故责任和生前利益中的应用。

NT-ProBNP

脑钠肽（BNP）是一种最初在大脑中发现的激素，但主要由心脏，尤其是心室释放。激素原脑钠肽前体ProBNP裂解为由32个氨基酸组成的有生物活性的BNP以及由76个氨基酸组成的无生物活性的NT-ProBNP。NT-ProBNP更加稳定，现已成为临床上最广泛应用的心肌标志物。

BNP，是心室或心脏下腔在应激和压力增加时释放的一种活性激素，同时伴随NT-ProBNP这种更稳定但无活性的分解产物。下面列举的几个心脏及相关疾病可能导致心肌细胞应激和压力增加，从而促使NT-ProBNP释放 [3]:

  • 高血压、糖尿病等代谢性疾病
  • 瓣膜性心脏病
  • 心肌病
  • 先天性心脏缺陷
  • 心律失常
  • 容量负荷过大
  • 心肌梗塞
  • 肺动脉高压
  • 心力衰竭（通常是上述疾病的最终结果）

研究发现，NT-ProBNP水平能够为任何原因死亡、心血管疾病死亡、心脏衰竭或心室功能障碍患者重新住院或发生心血管事件等情况提供强有力的预后信息 [4][5] 。健康人群和有心血管风险人群的最新研究也证实了这一点 [6]。

随着NT-ProBNP检测在临床应用变得更加普遍，也有研究进一步证实了其对有心血管风险和/或心血管疾病患者在病人管理方面有临床效用 [6]。

虽然这篇文章的目的不是作一篇文献综述，但值得强调的是，公开文献中一项基于保险的研究显示了NT-ProBNP水平升高对死亡率的影响。如图4所示，我们可以看到，无论申请人是否伴有心脏病，随着测量NT-ProBNP水平的升高，死亡率均表现出增长的趋势 [7]。

图4：NT-ProBNP水平升高对死亡率的影响 [7]

Fulks, M., Kaufman, V., Clark, M. and Stout, R.L., 2017. NT-ProBNP predicts all-cause mortality in a population of insurance applicants, follow-up analysis and further observations. Journal of Insurance Medicine, 47(2), pp.107-113.

在汉诺威再保险，我们对自己的人寿保险申请人进行了前瞻性研究，并对一般人群进行了回顾性分析，我们也得出结论，NT-ProBNP水平的升高确与综合心血管疾病事件*和全因死亡率的增加相关。

因此，从保险的角度来看，NT-ProBNP可以作为一种评估工具，让我们能够预测申请人心血管疾病状况的进程，直至发展到某一不可承保的临界点。

*中风、心力衰竭、冠状动脉疾病、冠状动脉旁路移植手术、心律失常、心肌梗塞、瓣膜病、心绞痛、血栓形成和栓塞以及动脉瘤

图5：按NT-ProBNP水平对风险评点进行分类

高敏肌钙蛋白（hs-Trop）

肌钙蛋白是在骨骼肌和心肌纤维中发现的一组蛋白质，心肌中的肌钙蛋白可使心肌细胞收缩。

肌钙蛋白检测，通常指心肌标志物检测，主要用来帮助临床医生诊断心肌梗塞，以及排除其他具有类似症状和体征的疾病。肌钙蛋白I（Trop I）或肌钙蛋白T（Trop T）均可被检测。基于设定好的临界值，医生可以根据检测结果对患者进行评估和管理。

在一般人群中看似健康的个体以及美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA），ACC/AHA A期的心力衰竭患者中，均已证实hs-Trop可被检测。

在已被诊断为稳定型心血管疾病和ACC/AHA B期心力衰竭的无症状患者中也发现了hs-TropT的升高，其在无症状人群中可达到60%至80%的检出率 [8][9][10]。

传统肌钙蛋白通常只与心肌坏死相关，当其显著升高时才可被检测，而高敏肌钙蛋白则可以在更低的水平被检测。除此之外，高敏肌钙蛋白在心肌细胞受损时就会被释放到全身血液循环当中，如心肌坏死/缺血、左心室充盈压力升高导致心肌壁应力增加、炎症细胞因子增加、氧化应激或儿茶酚胺类物质增加以及直接的细胞破坏等 [17] 。

因此，高敏肌钙蛋白的升高和检出可能受多种机制调节，不仅限于因心肌坏死导致其释放入血 [11]。

由于hs-Trop测试可以检测到多种机制下（不仅仅是与冠状动脉粥样硬化性心脏病相关的纯粹心肌坏死）释放的较低水平的肌钙蛋白，因此hs-Trop的升高可被视为与心力衰竭和其余心血管风险相关的其他结构特征的表达 [8]。

下表展示了三项研究的结果，分别显示了不同水平的hs-TropT及与之对应的死亡率相对危险度。

表1：hs-TropT在不同水平下对应的死亡率相对危险度 [12][13][14]

For study 1 derived from data corpus by van der Linden, N., Klinkenberg, L.J., Bekers, O., van Loon, L.J., van Dieijen-Visser, M.P., Zeegers, M.P. and Meex, S.J., 2016. Prognostic value of basal high-sensitive cardiac troponin levels on mortality in the general population: a meta-analysis. Medicine, 95(52). 34

For study 2 derived from data corpus by Sze, J., Mooney, J., Barzi, F., Hillis, G.S. and Chow, C.K., 2016. Cardiac troponin and its relationship to cardiovascular outcomes in community populations–a systematic review and meta-analysis. Heart, Lung and Circulation, 25(3), pp.217-228. 35

For study 3 derived from data corpus by Oluleye, O.W., Folsom, A.R., Nambi, V., Lutsey, P.L., Ballantyne, C.M. and ARIC Study Investigators, 2013. Troponin T, B-type natriuretic peptide, C-reactive protein, and cause-specific mortality. Annals of epidemiology, 23(2), pp.66- 33

因此，从保险的角度来看，与NT-ProBNP一样，hs-TropT也可以作为一种评估工具，让我们能够预测申请人心血管疾病状况的进程，直至发展到某一不可承保的临界点。

图6：按hs-TropT水平对风险等级进行分类

NT-ProBNP和hs-TropT联合使用

联合使用这些心肌标志物，可以增强对未来发病率和/或死亡率的预测能力。

Hillis等人的一项研究 [15] 表明，在2型糖尿病患者中，NT-ProBNP和hs-TropT的水平与随后5年内心血管事件和死亡风险增加密切相关。

在Nguyen等人的另一项研究中，研究者对一个多种族人群进行了12.4 +-3.8年的随访，他们将参与者分为非糖尿病、糖尿病前期/糖尿病两组，这两种生物标志物相结合，配合传统风险因素，经证实可提高心力衰竭和总心血管疾病事件的风险预测能力 [16]。虽然当这两种生物标志物的水平单独高于中位数时，都能独立预测心力衰竭和心血管疾病事件的发生，但两种生物标志物均高于中位数的组合对两个组别的心力衰竭发作和心血管疾病都显现了更好的预测水平。下表显示了不同血糖水平的人群中，两种生物标志物的组合高于/低于中位数时的调整风险比。

表2：心力衰竭事件和心血管疾病事件在不同血糖水平人群中的相对危险度 [16]

Nguyen, K., Fan, W., Bertoni, A., Budoff, M.J., Defilippi, C., Lombardo, D., Maisel, A., Szklo, M. and Wong, N.D., 2020. N-terminal Pro B-type natriuretic peptide and high-sensitivity cardiac troponin as markers for heart failure and cardiovascular disease risks according to glucose status (from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [MESA]). The American journal of cardiology, 125(8), pp.1194-1201.

NT-proBNP的中位数值为54.6 pg/mL，Hs-cTnT的中位数值为4.5（pg/mL）。

心肌标志物在核保实践中的应用

我们将NT-ProBNP和hs-TropT生物标志物纳入当前的核保模型，在广泛情景下提升了风险预测能力：

1. 标准核保要求（基于年龄和保额）

保险公司对看似健康的个体进行体检筛查。这些体检旨在筛查一些尚未被诊断和无症状的疾病，以及避免人寿保险申请人的逆选择风险。如果本可发现的情况被漏检，则这些情况都可能对死亡率和发病率产生影响。

健康状况漏检对实际与预期比（A/E）的影响分析表明，如果不进行体检筛查，保险公司将遭受损失。这对于高保额保单的影响尤为严重，如下表所示。A/E >100% 表示产品亏损，即赔付的金额高于收到的保费。

表3：核保筛查中的健康状况漏检对理赔经验的影响

从上述不同的情景中，我们可以看到，健康状况漏检的影响可能是显著的，这就是为什么人寿保险申请人需要接受体检筛查的原因。

在看似健康的申请人接受各种检查时，可能包括也可能不包括心电图（ECG）或运动心电图。因为心肌标志物可能检测到更广泛的心脏疾病，因此可以作为一项额外检查或心电图/运动心电图的替代检查。此外，心肌标志物的血液化验也比心电图/运动心电图更易操作和解读。

2. 未来有心血管疾病风险的申请人

在总体人群中，包括肥胖、高血压、胆固醇升高、胰岛素抵抗、糖尿病和非酒精性脂肪肝病在内的代谢性疾病的患病率正在逐渐增加。对于患有这些代谢性疾病的申请人，应将心肌标志物纳入其风险评估过程，特别是考虑到亚临床心血管疾病可能多年未被发现，且无法被传统检测方法识别。

3. 已知患有心血管疾病的申请人

幸运的是，医生越来越多地将心肌标志物纳入此类患者的管理中，特别是NT-ProBNP。然而，已知患有心血管疾病的申请人并不总是能够完全符合评点。许多人同时呈现出有利和不利于承保的特征，而心肌标志物检测的引入将能够更客观和一致地对风险的区别和划分发挥关键作用。

在汉诺威再保险，我们在hr│Ascent中开发了指南，将心肌标志物连同心电图和运动心电图一起用于上述情况的评估。这些指南目前在南非公司已可供使用。

总结

  • 尽可能准确地评估健康风险对人寿保险公司至关重要。
  • 考虑到部分疾病没有症状/尚未被诊断，或者个别申请人对保险公司存在逆选择倾向，因此保险公司对看似健康的申请人进行体检筛查可对健康状况漏检所致的非预期理赔支出起到一定作用。
  • 心肌标志物是一项具有临床应用价值的检测，能够对心血管事件、心脏疾病相关死亡率和全因死亡率进行预测。
  • 心肌标志物在不同情景下均可对健康风险的评估发挥作用:

- 在未披露风险因素的申请人中，仅基于年龄和保额 - 在有心脏疾病风险因素的申请人中 - 在已知患有心脏疾病的申请人中

  • 汉诺威再保险南非公司已经完成了hr-Ascent指南的开发，将心肌标志物纳入风险评估过程。

如果您希望了解更多关于心肌标志物的信息，以及如何将它们纳入您的风险评估，请联系您当地的汉诺威再保险专家。

作者

Matthew Procter 博士

Chief Medical Officer and Head of Medical Services

首席医疗官兼医疗服务主管

Hannover Re South Africa Limited

汉诺威再保险南非公司

参考文献

  1. Max Roser, Hannah Ritchie and Fiona Spooner (2021) - "Burden of disease". Published online at OurWorldInData.org. Retrieved from: 'https://ourworldindata.org/burden-of-disease' [Online Resource]; Institute for Health Metrics and Evaluation, Global Burden of Disease (2019)
  2. Hannover Re South Africa – Market Analysis 2015-2022
  3. Colluci, WS, Chen, HH. Natriuretic peptide measurement in heart failure. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2023.
  4. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Circulation. 2003;107:1278–83. 9
  5. Goetze JP, Christoffersen C, Perko M, et al. Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia. FASEB J. 2003;17:1105–7. 9
  6. Hussain A, Sun W, Deswal A, et al. Association of NT-ProBNP, blood pressure, and cardiovascular events: the ARIC study. J Am Coll Cardiol. 2021;77:559-571
  7. Fulks, M., Kaufman, V., Clark, M. and Stout, R.L., 2017. NT-ProBNP predicts all-cause mortality in a population of insurance applicants, follow-up analysis and further observations. Journal of Insurance Medicine, 47(2), pp.107-113.
  8. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA. 2010;304:2503–2512. doi: 10.1001/jama.2010.1768. 22
  9. deFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, Gottdiener JS, Kop WJ, Zhan M, Seliger SL. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA. 2010;304:2494– 2502. doi: 10.1001/jama.2010.1708.
  10. Gori, M., Senni, M. and Metra, M., 2017. High-sensitive cardiac troponin for prediction of clinical heart failure: are we ready for prime time?
  11. Ledwidge, M., Gallagher, J., Conlon, C., Tallon, E., O’Connell, E., Dawkins, I., Watson, C., O’Hanlon, R., Bermingham, M., Patle, A. and Badabhagni, M.R., 2013. Natriuretic peptide–based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial. Jama, 310(1), pp.66-74. 20
  12. van der Linden, N., Klinkenberg, L.J., Bekers, O., van Loon, L.J., van Dieijen-Visser, M.P., Zeegers, M.P. and Meex, S.J., 2016. Prognostic value of basal high-sensitive cardiac troponin levels on mortality in the general population: a meta-analysis. Medicine, 95(52). 34
  13. Sze, J., Mooney, J., Barzi, F., Hillis, G.S. and Chow, C.K., 2016. Cardiac troponin and its relationship to cardiovascular outcomes in community populations–a systematic review and meta-analysis. Heart, Lung and Circulation, 25(3), pp.217-228. 35
  14. Oluleye, O.W., Folsom, A.R., Nambi, V., Lutsey, P.L., Ballantyne, C.M. and ARIC Study Investigators, 2013. Troponin T, B-type natriuretic peptide, C-reactive protein, and cause-specific mortality. Annals of epidemiology, 23(2), pp.66- 33
  15. Hillis, G.S., Welsh, P., Chalmers, J., Perkovic, V., Chow, C.K., Li, Q., Jun, M., Neal, B., Zoungas, S., Poulter, N. and Mancia, G., 2014. The relative and combined ability of high-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide to predict cardiovascular events and death in patients with type 2 diabetes. Diabetes care, 37(1), pp.295-303.
  16. Nguyen, K., Fan, W., Bertoni, A., Budoff, M.J., Defilippi, C., Lombardo, D., Maisel, A., Szklo, M. and Wong, N.D., 2020. N-terminal Pro B-type natriuretic peptide and high-sensitivity cardiac troponin as markers for heart failure and cardiovascular disease risks according to glucose status (from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [MESA]). The American journal of cardiology, 125(8), pp.1194-1201.
  17. Omran, F., Kyrou, I., Osman, F., Lim, V.G., Randeva, H.S. and Chatha, K., 2022. Cardiovascular biomarkers: lessons of the past and prospects for the future. International Journal of Molecular Sciences, 23(10), p.5680.

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