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Síndrome de Lynch
El síndrome de Lynch (SL), también conocido como cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (CCNPH), se caracteriza por ser un síndrome hereditario con una alta probabilidad de padecer ciertos tipos de cáncer, entre ellos los gastrointestinales y ginecológicos.[1]
Introducción
El SL es una enfermedad autosómica dominante genéticamente heterogénea causada por mutaciones hereditarias de los denominados genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR, mismatch repair), que incluyen cualquiera de los siguientes cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN, es decir: MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 También puede estar causada por una deleción en el gen EPCAM, que provoca la metilación del promotor adyacente del MSH2. El MLH1 y MSH2 representan la mayoría de los casos de cánceres asociados al SL: MLH1 en el 50% de los casos y MSH2 en el 40%.[1]
Se han descrito más de mil mutaciones únicas en los genes MLH1 y MSH2 y parece que las mutaciones truncantes son la causa más frecuente de la función deficiente de la MMR. Las mutaciones truncantes representan el 68% de las mutaciones encontradas en MLH1 y el 82% de las mutaciones encontradas en MSH2.[2]
Diagnóstico
Clínicamente, el SL se caracteriza por un alto riesgo de cáncer colorrectal (CCR) y de endometrio de aparición precoz. También conlleva un riesgo moderado de cáncer de vías urinarias, ovario, intestino delgado, estómago, páncreas, vías biliares y cerebro. El SL está infravalorado y representa entre el 1 y el 3% de todos los cánceres colorrectales observados en la población general. El SL es la causa del 8% de los CCR diagnosticados recientemente en pacientes menores de 50 años. Por lo general, el SL sólo se identifica debido a antecedentes familiares o personales de cánceres múltiples y/o de aparición temprana. Sin embargo, es importante señalar que para hacer un diagnóstico definitivo de SL sólo se requiere el hallazgo de una variante patogénica en el gen MMR o EPCAM mediante pruebas moleculares - no se requieren hallazgos clínicos o criterios de historia familiar.[1][3][4][5]
Los criterios clínicos utilizados para identificar a los candidatos adecuados para las pruebas genéticas/moleculares del síndrome de Lynch incluyen el uso de los criterios de Amsterdam I o Amsterdam II -criterios basados en los antecedentes familiares- utilizados para identificar a los individuos susceptibles de ser portadores de mutaciones, así como las directrices de Bethesda -criterios para determinar qué individuos con CCR deben someterse a pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI)-, ya que los tumores de CCR en el síndrome de Lynch demuestran evidencias de una elevada MSI.[4]
Incidencia del cáncer de SL
Basándose en un estudio multicéntrico realizado principalmente en países europeos, Møller et al. informaron de que la incidencia acumulada calculada de cualquier tipo de cáncer a la edad de 70 años, según el sexo, era del 75% en las mujeres y del 58% en los hombres, respectivamente[1] Un estudio holandés observó riesgos acumulados elevados de los dos tipos de cáncer más frecuentes en el SL, a saber, CCR y cáncer de endometrio, del 60%-80% y del 30%-50%, respectivamente, y un estudio finlandés citó un riesgo de por vida de CCR en pacientes con SL del 70%-80% en ausencia de vigilancia preventiva.[3][6]
Las mujeres con SL tienen un mayor riesgo de cáncer en comparación con los hombres con SL debido al mayor riesgo específico por razón de sexo de padecer cáncer de endometrio y ovario.[1][6] Ver figura 1 más abajo
Las estimaciones del riesgo futuro de cáncer en los portadores de la mutación SL varían mucho según la edad y el tipo de mutación, como se muestra en la figura 2.
Incidencias acumuladas calculadas para cualquier cáncer a partir de los 25, 40, 50 y 60 a 70 años de edad para pacientes SL por gen mutado, sin cáncer previo o prevalente en la primera colonoscopia.[1]
Se estima que las mutaciones de la línea germinal SL en PMS2 son las más prevalentes, seguidas de las mutaciones en MSH6, MLH1 y MSH2. Sin embargo, las mutaciones en MLH1 y MSH2 conllevan el mayor riesgo de desarrollar CCR. Los riesgos de cáncer en individuos con una variante EPCAM patogénica son como los de aquellos con una variante MSH2 patogénica.[4] Las figuras 3 a 6 más abajo muestran los riesgos a lo largo de la vida de los cánceres de SL más prevalentes por gen mutado, edad y sexo.[1]
Cálculo de la incidencia acumulada de cáncer a una edad determinada por grupo y gen mutado.[1]
Vigilancia en SL
Aún no se ha establecido un consenso internacional sobre las directrices para el cribado de los portadores de la mutación SL, pero la mayoría de las directrices sugieren una colonoscopia cada 1 a 3 años para la detección precoz del CCR. Lo ideal sería que los individuos con SL, con mutaciones en MLH1 o MSH2, se sometieran a un cribado de CCR con colonoscopia anual a partir de los 20 a 25 años de edad, o de dos a cinco años antes de la edad más temprana de diagnóstico de CCR en la familia (lo que ocurra primero). Los portadores de SL con mutaciones MSH6 o PMS2 pueden retrasar el inicio del cribado del CCR hasta la edad de 30 a 35 años.[3][5][7][8]
Se recomienda realizar exámenes ginecológicos para detectar precozmente el cáncer de endometrio en las mujeres.[5] El cáncer de endometrio tiene una excelente supervivencia a cinco y diez años y, a pesar de la falta de pruebas sólidas, algunas directrices recomiendan que las mujeres con SL se sometan a exámenes pélvicos periódicos y biopsia endometrial.[1][5]
Para otros cánceres relacionados con el SL, no se dispone de modalidades de cribado eficaces basadas en la evidencia.[3][5][6]
Cirugía profiláctica
Por el contrario, no se recomienda de forma rutinaria la colectomía profiláctica para los portadores de mutaciones que tienen un colon endoscópicamente normal. Faltan estudios que comparen la eficacia de la vigilancia endoscópica y la colectomía profiláctica en la prevención del CCR. La colectomía profiláctica se reserva para los pacientes que no pueden o no quieren someterse a la vigilancia sistemática del CCR.[5]
CCR metacrónico en SL
Los pacientes con SL tienen una alta incidencia de cáncer colorrectal metacrónico: un segundo cáncer primario que se desarrolla meses o años después de un primer cáncer primario. Por ello, muchos expertos recomiendan un abordaje quirúrgico amplio, como la colectomía total o subtotal, cuando se diagnostica un cáncer colorrectal. Los datos de un amplio estudio sobre el cáncer colorrectal en SL mostraron que la incidencia acumulada de CCR era del 16% a los 10 años y del 62% a los 30 años tras una colectomía segmentaria, en comparación con el 0% tras una colectomía extensa.[3][9]
Este hallazgo fue confirmado por Kim et al. en un estudio publicado en 2016 que mostró que el riesgo de CCR metacrónico era significativamente mayor en los pacientes que se sometieron a una colonoscopia segmentaria en comparación con los que se sometieron a una colectomía extensa a pesar de la vigilancia intensiva mediante endoscopia anual. Descubrieron que la mayoría de los CCR metacrónicos presentaban la enfermedad en estadio temprano. Los autores también hacen referencia a un estudio según el cual el riesgo acumulado a 10 años de CCR metacrónico se reduce 4,6 veces tras una colectomía subtotal en comparación con una colectomía segmentaria.[9]
Consideraciones sobre la mortalidad en los SL con antecedentes de cáncer
Los dos principales tipos de cáncer asociados al SL, es decir, el cáncer colorrectal y el cáncer de endometrio, presentan una buena supervivencia observada. Se cree que esto se debe a varios factores, entre ellos:
- Detección precoz gracias a la vigilancia
- Mejor pronóstico gracias a la detección en fases tempranas
- Alto grado de inmunogenicidad de los cánceres SL
- Características tumorales patológicas y genético moleculares más favorables
- Escasa enfermedad metastásica progresiva en los cánceres colorrectales SL
- Eficacia de los tratamientos actuales disponibles [1][6][7]
Las mutaciones del gen MMR observadas en el SL dan lugar a cánceres con inestabilidad de microsatélites (MSI), una característica que no suele verse en los cánceres esporádicos. Esta característica parece proporcionar a los pacientes de SL con CCR una supervivencia significativamente mejor en comparación con los pacientes con CCR esporádico. Se cree que algunos de los mecanismos por los que los cánceres colorrectales MSI dan lugar a una mejor supervivencia se deben a:
- Mayor infiltración de células T en estos tumores - lo que implica que estos tumores de CCR relacionados con SL son altamente inmunogénicos.
- Menor viabilidad de las células tumorales en los tumores de CCR relacionados con SL debido a la inestabilidad genómica. [10]
Las tasas de supervivencia de los cánceres del tracto gastrointestinal superior y del tracto urinario fueron significativamente peores que las de los cánceres colorrectal y de endometrio.[1] De Jong et al. mostraron que los ratios de mortalidad estandarizados para los cánceres extracolónicos relacionados con el SL, incluidos los de intestino delgado, cerebro, riñón, ovario y estómago, aumentaron significativamente.[6]En un estudio finlandés, sólo el 7,9% de las muertes por cáncer relacionadas con el SL se debieron a CCR, mientras que el 61% de las muertes se debieron a cánceres extracolónicos y extraendometriales.[3] En el estudio de Kim et al. el 40% de las muertes por cáncer se debieron a cánceres extracolónicos[9]
Fig. 7: supervivencia bruta a 5 y 10 años tras el primer diagnóstico de cáncer en pacientes con SL sin cáncer previo en la primera colonoscopia [1]
Consideraciones relativas a la suscripción
El SL, también conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico, es un trastorno monogénico de aparición en la edad adulta poco reconocido que puede dar lugar a varios tipos diferentes de cáncer debido a mutaciones en los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN. Generalmente se considera una afección no asegurable, pero gracias a nuestro mejor conocimiento genómico y molecular del trastorno, este riesgo puede considerarse ahora para el seguro de vida, teniendo muy en cuenta la edad del solicitante, su sexo, el tipo de mutación SL y sus antecedentes de cáncer.
Autor
Nico van Zyl MBBCh MSc
VP & Chief Medical Director
Hannover Life Reassurance Company of America
References
- Møller P et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017; 66:464-472
- Janavicius R et al. Novel germline MSH2 mutation in Lynch Syndrome patient surviving multiple cancers. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2012, 10:1
- Pylvanainen K et al. Causes of death of mutation carriers in Finnish Lynch syndrome families. Familial Cancer (2012) 11:467–471
- Hall MJ et al. Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): Clinical manifestations and diagnosis. https://www.uptodate.com. Accessed 7/11/2024
- Jarvinen HJ et al. Ten Years After Mutation for Lynch Syndrome: Cancer Incidence and Outcome in Mutation-Positive and Mutation-Negative Family Members. J Clin Oncol October 2009, 27:4793-4797
- De Jong AE et al. Decrease in Mortality Syndrome Families Because of Surveillance. Gastroenterology 2006;130:665–671
- De Vos tot Nederveen Cappel WH et al. Colorectal surveillance in Lynch syndrome families. Familial Cancer (2013) 12:261-265
- Hall MJ et al. Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): Cancer Screening and Management. https://www.uptodate.com. Accessed 10/11/2024
- Kim TJ et al. Surgical Outcome and Risk of Metachronous Colorectal Cancer after Surgery in Lynch Syndrome. Annals of Surgical Oncology (2017) 24:1085-1092
- Drescher KM et al. Current Hypotheses on How Microsatellite Instability Leads to Enhanced Survival of Lynch Syndrome Patients. Clinical and Developmental Immunology; Vol 2010, Article ID 170432, 13 pagesUdd B, Meola G, Krabe R, et al., “Myotonic Dystrophy Type 2 (DM2 and Related Disorders: Report of the 180th ENMC Workshop Including Guidelines on Diagnostics and Management 3-5 December 2010, Naarden, The Netherlands”, Neuromuscul Disord, 2011; 21:443-450.
Images: Kzenon/stock.adobe.com; Graphicroyalty/stock.adobe.com
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