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Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo monogénico que presenta un patrón hereditario autosómico dominante. Se caracteriza por síntomas motores, psiquiátricos y cognitivos que progresan a lo largo de 15-20 años.
Por lo general, la enfermedad se desarrolla en la edad adulta, con una edad media de inicio a los 40 años, aunque se han diagnosticado casos de EH en pacientes desde tan sólo 2 años de edad, hasta los 87 años [1]. La progresión de la enfermedad conduce a una mayor dependencia de los demás en la vida diaria y, finalmente, a la muerte. La causa más frecuente de muerte es la neumonía [2].
Epidemiología
La prevalencia global de la EH en la población parece mostrar una variación de más de diez veces entre regiones, siendo las tasas mucho más altas en los grupos de población caucásica [3]. Curiosamente, se ha identificado un grupo de población de Venezuela con una prevalencia muy alta de EH, con 700 casos por 100.000 [1] mientras que Australia tiene una prevalencia de 12,1 por 100.000, con la mayoría de las personas afectadas viviendo en Tasmania, lo que se remonta a una mutación fundadora [4].
Fisiopatología
La mutación responsable de la EH se localiza en el cromosoma 4. Se trata de una expansión anormal de tres bases del ADN - citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen HTT que codifica para la huntingtina (HTT). Esta proteína parece desempeñar un papel importante en las neuronas del cerebro [5].
El 60% de la variación en la edad de inicio de los síntomas se rige por el número de repeticiones CAG, mientras que el resto se atribuye a factores ambientales y a otros genes que modifican el mecanismo de la EH [6][7]. Una repetición más larga conlleva una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida [8]. La anticipación también influye en la edad de aparición en un individuo en relación con el progenitor o progenitores afectados.
Figura 1: Gen HTT normal frente a mutante
Riesgo intermedio: 27 -35 repeticiones CAG. Penetrancia reducida: 36-39 repeticiones CAG. Afectados con la enfermedad de Huntington: 40-60 repeticiones CAG. Inicio juvenil de la enfermedad de Huntington: 60 ó más repeticiones CAG.
Anticipación
La neuropatología de la EH se caracteriza por la disfunción y muerte de neuronas específicas dentro del cerebro [11]. Aunque las alteraciones del SNC son las características clínicas más destacadas de la EH, los pacientes también sufren alteraciones metabólicas e inmunológicas, desgaste músculo-esquelético, pérdida de peso, insuficiencia cardiaca, atrofia testicular y osteoporosis [12].
“Fenómeno por el cual los signos y síntomas de algunas enfermedades genéticas tienden a ser más graves y a aparecer a una edad más temprana a medida que el trastorno se transmite de una generación a la siguiente” [10]
Diagnóstico
El diagnóstico de la EH se realiza fácilmente en pacientes con síntomas típicos y una historia familiar positiva. Las pruebas genéticas predictivas pueden confirmar si un individuo tiene un gen afectado y pueden cuantificar el número de repeticiones CAG en cada uno de los alelos HTT. La detección de una expansión de 36 o más repeticiones de trinucleótidos CAG en HTT muestra una penetrancia incompleta; sin embargo, cuando las repeticiones alcanzan 41 o más, la enfermedad es totalmente penetrante [6] (Table 1).
Los individuos no afectados normalmente tienen menos de 26 repeticiones CAG y no desarrollan EH. Los individuos afectados con menos de 40 repeticiones pueden no desarrollar nunca síntomas perceptibles, mientras que aquellos con más de 60 repeticiones a menudo desarrollan la enfermedad antes de los 20 años [9].
Figura 2: Distribución de la duración de la enfermedad según la longitud de la repetición CAG [14]
Keum J.W et al. The HTT CAG-Expansion Mutation Determines Age at Death but Not Disease Duration in Huntington Disease. The American Journal of Human Genetics. 2016; 98:287-298
A: Modelos para la edad a la muerte y la edad de inicio
En un importante estudio, no se encontró que la repetición CAG tuviera una capacidad significativa para explicar la duración de la enfermedad, sin embargo, junto con el sexo, estaba fuertemente correlacionada con la edad en el momento de la muerte. Además, la duración de la enfermedad desde el diagnóstico hasta la muerte fue similar independientemente del tamaño de la repetición CAG expandida [14] (Figura 2).
Evolución clínica
Figura 3: Historia natural de la enfermedad de Huntington (EH)[11]
Ross C.A, Aylward E.H, Wild E.J et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews. Neurology, 2014; 10(4): 204-216
Los individuos de riesgo pueden permanecer asintomáticos durante varios años. La fase "prodrómica" marca los primeros signos sugestivos de EH. La transición a la fase "manifiesta" de la EH es un momento muy angustioso para los pacientes, ya que marca el inicio oficial de su enfermedad y el deterioro final de su salud (Figuras 3 y 4).
Figura 4: Progresión de los síntomas y signos a través de las fases de la EH [11]
* (trastorno del movimiento involuntario consistente en sacudidas no repetitivas y no periódicas de las extremidades, la cara o el tronco)
Derivado de Ross C.A, Aylward E.H, Wild E.J et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews. Neurology, 2014; 10(4): 204-216
Tratamiento
Aunque ningún fármaco existente puede realmente detener o revertir la degeneración neurológica que causa la EH, la mayoría de los pacientes, si no todos, pueden beneficiarse de la gestión de ciertos síntomas asociados con la enfermedad (Tabla 2). Es necesario un enfoque holístico que incluya psicoterapia, logopedia, fisioterapia y terapia ocupacional para ayudar al paciente a adaptarse a los cambios en sus capacidades durante el curso de la enfermedad [15].
Tabla 2: Opciones de tratamiento de apoyo en la EH [15]
Derivado de Dabrowska M, Juzwa W, Krzyzosiak WJ and Olejniczak M (2018) Precise Excision of the CAG Tract from the Huntingtin Gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. 12:75. doi: 10.3389/fnins.2018.0007.
Causas de muerte
En el 73,5% de los individuos con EH, la causa subyacente de la muerte fue la EH (predominantemente por enfermedades respiratorias), seguida de enfermedades cardiovasculares (10,2%), cáncer (4,3%) y otras enfermedades respiratorias 3,8%.
Algunos estudios han demostrado que ciertas causas de muerte accidental no pueden diferenciarse del suicidio. En un estudio de la población danesa con EH (incluyendo hermanos no afectados que eran potenciales portadores del gen), los suicidios representaron aproximadamente el 5% de las muertes entre los sujetos y hermanos no afectados - el doble que en la población general danesa [18].
Los accidentes como causa principal de muerte ocurrieron en aproximadamente el 4% de los sujetos con EH. Los tipos de accidentes observados en los sujetos con EH estaban relacionados principalmente con la aspiración, mientras que en los hermanos, los accidentes de tráfico eran una causa predominante. Cabe destacar que estos accidentes de tráfico fueron bastante llamativos, con una alta proporción de conductores solos que chocaron respectivamente con vehículos en el carril contrario; otros accidentes de tráfico; e intoxicación por monóxido de carbono [19].
Conclusión
La enfermedad de Huntington es una afección genética incurable que conlleva un mal pronóstico con una elevada mortalidad y morbilidad. Tiene un curso clínico bastante predecible y una duración de supervivencia esperada. A las personas afectadas se les podría ofrecer cobertura dependiendo de la edad de inicio de su pariente de primer grado y del número de repeticiones CAG. Las pruebas sugieren que un resultado positivo en las pruebas genéticas duplica el riesgo de suicidio en comparación con el nivel de suicidio de la población, lo que debería tenerse en cuenta a la hora de ofrecer condiciones.
Autor
Dr Monique Esterhuizen
Chief Medical Officer and Head of Medical & Health Services
Hannover Life Re of Australasia
Referencias
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- Rawlins M, D, Wexler N, S, Wexler A, R, Tabrizi S, J, Douglas I, Evans S, J, W, Smeeth L: The Prevalence of Huntington's Disease. Neuroepidemiology. 2016;46:144-153.
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- Sørensen SA, Fenger K. Causes of death in patients with Huntington's disease and in unaffected first degree relatives. J Med Genet. 1992;29(12):911–914.
Image: Westend61/Andrew Brookes/1023297208; Julee Ashmead/stock.adobe.com
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