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Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo del cerebro, progresivo e irreversible, que suele afectar a las personas mayores y está reconocido como la causa más común de demencia. Hay dos tipos de Alzheimer: el de inicio precoz y el de inicio tardío y ambos tienen un componente genético en su etiología. [1] [2] [3]

Introducción y antecedentes

Esta publicación se centra en la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP), debido a su fuerte vínculo genético.[4] La EAIP se manifiesta antes de los 65 años [5] [6], más frecuentemente entre los 30 y 60 años [1]. Es una variante menos común de EA, representando aproximadamente entre el 1 y el 6% de todos los diagnósticos de EA.[1]

Desde el punto de vista fisiopatológico, la EA se caracteriza por un deterioro de la eliminación de los péptidos beta amiloides, lo que da lugar al desarrollo de placas amiloides y a la acumulación de proteína tau, que da lugar a ovillos neurofibrilares en el cerebro.[7] Esta patología acaba provocando la pérdida de conexiones neuronales, la muerte de neuronas y la atrofia cerebral, sobre todo en el hipocampo y la corteza cerebral. Desde una perspectiva clínica, estos cambios patológicos se traducen en un deterioro de la memoria y de la función cognitiva, características que, a la luz de otras características diagnósticas positivas, son patognomónicas de la EA.[3] [7]

La EA se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo, que va desde la pérdida de memoria hasta el deterioro del juicio y el razonamiento. La EA se manifiesta como un deterioro de la memoria a corto y largo plazo, junto con el deterioro de una o más de las siguientes funciones cerebrales superiores: [6] [8] [9] [10]

  • Percepción
  • Razonamiento
  • Abstracción
  • Lenguaje
  • Resolución de problemas
  • Personalidad

El diagnóstico de la EAIP, al igual que el de la EA en general, implica una evaluación exhaustiva que abarca una evaluación clínica que incluye pruebas cognitivas, neuroimagen, pruebas de biomarcadores y pruebas genéticas.[8] [10]

La etiología de la EA implica una compleja interacción de factores de riesgo genéticos, ambientales y adquiridos. Sin embargo, la genética parece predominar como causa principal en una proporción significativa de casos diagnosticados de EAIP. Aproximadamente entre el 60% y el 70% de los casos de EAIP se atribuyen a mutaciones genéticas. [1]. De ahí que se sospeche que entre el 30 y el 40% de los casos de EAIP están asociados a otros factores genéticos desconocidos o, alternativamente, a factores de riesgo ambientales o adquiridos, factores ambos que siguen siendo objeto de investigación (en ensayos clínicos). En cuanto a la genética en la patogénesis de la EAIP, la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómico dominante, vinculado a mutaciones en genes específicos, a saber, la proteína precursora amiloide (PPA), la presenilina 1 (PSEN1) y la presenilina 2 (PSEN2), de ahí que entre el 10 y el 15% de los casos se atribuyan a estas tres variantes genéticas. [2].

Genes afectados [1]

Presenilina 1 (PSEN1)

  • El gen PSEN1 está situado en el cromosoma 14q.
  • Codifica el producto proteico PSEN1
  • Se han descrito 150 mutaciones de PSEN1 asociadas a la EA. Representa hasta el 50% de los casos de EA familiar de aparición temprana.
  • Las mutaciones son totalmente penetrantes.
  • Se asocia a una edad media de aparición más temprana: 43 años.
  • En estudios longitudinales entre familias, el deterioro cognitivo preclínico es evidente más de 10 años antes de la aparición del deterioro clínico.

Presenilina 2 (PSEN2)

  • El gen PSEN2 está situado en el cromosoma 1q.
  • Codifica el producto proteico PSEN2.
  • Es la forma más rara de EA familiar de aparición temprana, ya que se han descrito menos de 20 mutaciones en PSEN2.
  • La edad de aparición en los casos descritos es más tardía y varía más con las mutaciones en la PSEN2 que con las mutaciones en la PPA o en la PSEN1.
  • Se estima que las mutaciones son penetrantes en un 95 por ciento, por lo que hasta un 5 por ciento de los pacientes portadores de una mutación causante de la enfermedad no desarrollarán síntomas de EA a lo largo de su vida.

Proteína precursora de amiloide (PPA)

  • El gen PPA se localiza en el cromosoma 21q.
  • Codifica el producto proteico PPA.
  • Se han descrito más de 30 mutaciones en este gen asociadas a la EA, lo que representa entre el 10 y el 15 por ciento de los casos de EA familiar de aparición temprana.
  • Las mutaciones son totalmente penetrantes, y la edad de aparición está estrechamente correlacionada con la de los padres.
  • La edad media de aparición en todos los tipos de mutación es de aproximadamente 49 años.

Epidemiología de la EAIP

La EAIP es bastante infrecuente y el corpus bibliográfico y estudios poblacionales disponibles sobre esta entidad patológica son por lo tanto limitados. Los estudios muestran un rango de entre el 1% y el 5,9% de casos de Alzheimer que se presentan como enfermedad de Alzheimer de inicio precoz [9]. Los estudios de prevalencia parecen variar según la fuente. Medscape estima la incidencia de la EAIP en aproximadamente 7 por 100.000 nuevos casos al año, con una prevalencia de entre 15 y 35 por 100.000 [11], mientras que UpToDate cita un estudio del Reino Unido con una proporción del 34% de la incidencia total de demencia de 54 por 100.000 años-persona y también menciona otro estudio poblacional relativo a Inglaterra, con una incidencia de 4,2 casos por 100.000 años-persona.[7]

Morbilidad y mortalidad

Dado que la EAIP se reconoce como una forma agresiva de EA, la entidad de la enfermedad tiene implicaciones significativas de morbilidad y mortalidad, tanto para los afectados como para sus familias y cuidadores. La literatura, aunque limitada, sugiere que la EAIP o las demencias de inicio precoz se asocian con tasas de mortalidad a 5 años más altas que para la población general, lo que infiere una esperanza de vida más corta. Desde el punto de vista de la morbilidad, la naturaleza agresiva de la enfermedad conduce a un deterioro cognitivo y funcional acelerado, con complicaciones conductuales, psiquiátricas y de salud física. El diagnóstico precoz de la EAIP suele tener un impacto devastador en personas que se encuentran en la plenitud de su vida personal y profesional, lo que se traduce en un deterioro de su funcionamiento, su independencia y, en última instancia, su discapacidad.

Tratamiento

La piedra angular del tratamiento de la EA es la gestión de los síntomas, ya que actualmente no existe una cura establecida para la enfermedad, con una progresión segura en todos los afectados. En el tratamiento suele participar un equipo médico multidisciplinar, centrado en el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida. La terapia médica emplea el uso de inhibidores de la colinesterasa, antagonistas de los receptores NMDA y terapia adyuvante (antidepresivos, antipsicóticos, anticonvulsivos), dependiendo del perfil clínico del paciente afectado. Un anticuerpo monoclonal recombinante ha recibido la aprobación de la FDA, sin embargo, todavía requiere ensayos clínicos posteriores a la aprobación para confirmar la eficacia clínica y la tolerabilidad. [7] [11] [12]

Consideraciones relativas a la suscripción

La EAIP plantea problemas de morbilidad y mortalidad únicos pero significativos a la hora de la suscripción. [6] Los patrones de herencia familiar y las mutaciones genéticas altamente penetrantes, junto con la inevitable progresión de la enfermedad y su impacto en la esperanza y calidad de vida, hacen que la evaluación del riesgo de la EAIP sea extremadamente difícil. La normativa del sector en materia de pruebas genéticas en algunas regiones geográficas complica aún más la suscripción de EAIP. No obstante, sigue existiendo la esperanza de que la evolución de la investigación y los avances médicos puedan mejorar el pronóstico de la EAIP en el futuro.

Autor

Dr Krishnaveni Govender

Medical Doctor

Hannover Re South Africa Limited

Referencias

  1. Rick Sherva, PhD, Neil W Kowall, MD. Genetics of Alzheimer Disease. 19 May 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?search=early%20onset%20alzheimers&source=search_result&selectedTitle=1~13&usage_type=default&display_rank=1 Viewed on 10 June 2024.
  2. National Institute on Aging. Alzheimer’s Disease Genetics fact Sheet. Content reviewed: March 1, 2023. Available from : https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-genetics-fact-sheet. Viewed on 10 June 2024.
  3. Shaheen E Lakhan, MD,Phd, MS, Med, FAAN; Chief Editor: Jasvinder Chawla, MD, MBA ; Heather S Anderson, MD.Alzheimer Disease Guidelines.7 July 2023. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview#a7. Viewed on 5 June 2024.
  4. Benjamin A Raby, MD, MPH. Inheritance patterns of monogenic disorders (Mendelian and non-Mendelian). 6 July 2023. Available from: https://www.uptodate.com/contents/inheritance-patterns-of-monogenic-disorders-mendelian-and-non-mendelian?search=autosomal%20dominant&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H1177464532. Viewed on 4 June 2024.
  5. Xi-Chen Zhu, Lan Tan, Hui-Fu Wang, Teng Jiang, Lei Cao, Chong Wang, Jun Wang, Chen-Chen Tan, Xiang-fei Meng, Jin-Tai Yu. Rate of early onset Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. 3 March 2015. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4356853/. Viewed on 10 June 2024.
  6. Albert Llado, Raquel Sanchez-Valle. Focusing on Atypical Symptoms for Improved Diagnosis of Early-onset Alzheimer's Disease, 2011. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/749070 and https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease?topicRef=5073&source=see_link. Viewed on 5 June 2024.
  7. C.Dirk Keene, MD, PhD, Thomas J Montine, MD, PHD. Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. 23 August 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease?topicRef=5073&source=see_link. Viewed on 4 June 2024.
  8. David A Wolk, MD, Bradford C Dickerson, MD. Clinical features and diagnosis of Alzheimer disease. 8 October 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease?search=clinical%20features%20of%20alzheimers%20disease&source=search_result&selectedTitle=1%7E150&usage_type=default&display_rank=1. Viewed on 4 June 2024.
  9. Heyman A, Wilkinson WE, Hurwitz BJ, Helms MJ, Haynes CS, Utley CM, Gwyther LP : Early-onset Alzheimer's disease: clinical predictors of institutionalization and death. Neurology. 1987 Jun;37(6):980-4. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3587649/ . Viewed on 10 June 2024.
  10. Juebin Huang, MD, PhD. Alzheimer Disease. February 2023. Available from: https://www.msdmanuals.com/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease#Pathophysiology_v8417862. Viewed on 3 June 2024.
  11. Daniel Press, MD, Stephanie S Buss, MD. Treatment of Alzheimer disease, 30 September 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-alzheimer-disease. Viewed on 4 June 2024.
  12. Koedam EL, Pijnenburg YA, Deeg DJ, Baak MM, van der Vlies AE, Scheltens P, van der Flier WM: Early-onset dementia is associated with higher mortality. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(2):147-52. doi: 10.1159/000149585. Epub 2008 Aug 4. Available form: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18679029/. Viewed on 10 June 2024.

Image: Atthapon/stock.adobe.com

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