第10号

筋強直性ジストロフィー

筋強直性ジストロフィーは常染色体優性遺伝であり、臨床的に異質な疾患であり、筋強直、筋力低下、早期発症の白内障を中核所見とする。[1][2][3] 筋ジストロフィーは成人型筋ジストロフィーの中で最も一般的な疾患であるが、その他にも心伝導障害、心不全、睡眠時無呼吸、消化器系および内分泌系の異常など、さまざまな臨床所見を示すことがある。[1][2][3][4][5][6][7]

筋強直性ジストロフィーには大きく分けて1型（DM1）と2型（DM2）がある。この疾患の有病率は地域差があり、様々な研究で550人に1人から10,700人に1人の範囲であり、DM1の方がより多くのデータが得られている。[1][2][3] 一般的に、DM1はDM2より多い。しかし、一部の国（ドイツ、ポーランド、フィンランド）では、有病率が同じであることもある。[7] この2つの型は遺伝的基盤、臨床所見、経過が異なる。

遺伝的基盤

1型は、19番染色体長腕にある筋ジストロフィア・プロテインキナーゼ（DMPK）遺伝子のシトシン-チミン-グアニン（CTG）3塩基反復配列の拡大によって引き起こされる。[1][2][3][4][5][6] 正常な個体では、これらのCTGリピートは5～37個存在する。[2][4][5] リピート数が正常より多いが50未満の個体は、正常ではないが無症状の変異前の状態である。[1][2][5][6] これらの反復配列の長さが50以上延長すると、臨床疾患の発症につながる。一般に、リピートの長さが長いほど、筋強直性ジストロフィーの発症年齢が早くなり、病状も重くなる。[1][2][3][4][5][6] さらに、遺伝子の繰り返し領域は不安定であるため、細胞分裂に伴って長さが長くなる傾向がある。このため、家族の次世代がより長い反復配列を持ち、発症年齢が早くなり、重症化するという予期現象と呼ばれる現象が起こることがある。しかし、この不安定性は体細胞にも現れることがあり、組織によって臨床所見が異なることがある。[1][2][4][5]

2型糖尿病（DM2）の遺伝的基盤は類似しているが、重要な点で異なっている。1型と同様にヌクレオチドリピートが存在するが、この場合は3番染色体の核酸結合蛋白（CNBP）遺伝子に生じるシトシン-シトシン-チミン-グアニン（CCTG）4塩基反復が原因となる。[1][2][3][5] さらに、タイプ1とは異なり、次世代におけるアンティシペーションは最小限から存在しないに等しく、先天性または小児期のバージョンはなく、反復長は発症年齢や病気の重症度と相関しない。[3][4][5][7]

病理学

これら2つの遺伝子異常の病理学的メカニズムは、DNAから転写されるが翻訳されない機能不全RNAの形成である。これらの有毒なRNAリピートは細胞の核内に隔離され、そこでRNA結合タンパク質と結合し、正常なタンパク質の形成に必要なスプライシング機構を阻害する。この異常なスプライシングは、様々な臓器の様々なタンパク質に影響を及ぼし、この病気で起こる様々な臨床症状の原因であると考えられている。[1][2][3]

診断

ほとんどの筋強直性ジストロフィーは臨床的に診断できる。この診断は、古典的なCTGまたはCCTG反復を示す遺伝子検査によって確認することができる。筋電図検査（EMG）は、通常は必要ないが、非典型的な所見のある患者には有用である。筋生検は、遺伝子検査の簡便性と特異性を考慮すると、通常必要ない。[1][2][3]

1型

先天性

DM1には、先天性、小児期、古典的成人、軽症または軽度の変異型など、いくつかの異なる表現型がある。先天性DM1は明確な臨床像であり、多数の3塩基反復（通常1000以上）を伴い、出生時に臨床症状を呈する。これらの症例のほとんどは母系遺伝である。この疾患の乳児は低緊張（筋緊張症とは対照的に）、哺乳不良、呼吸困難を伴う。これらの乳児の約半数は機械的人工呼吸を必要とし、死亡率は少なくとも15％～20％、しばしばそれ以上である。新生児期を乗り切れば、筋力低下は徐々に改善するが、学習障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害など、他の問題も顕在化する。その後、これらの患者は古典的なDM1の症状の多くを発症する。[1][2][3][4][5][6][8] 全体的な生存率は限られており、先天性DM1の平均余命は45歳である。[2][6]

小児期

小児期DM1は1～10歳で発症し、CTG反復数は500以上である。認知障害や行動障害を伴うことが多い。約半数に知的障害がみられる。心伝導異常は少数にみられる。[2][3][4][5] これらの小児は、時間の経過とともに古典的な成人型と同様の筋症状を呈するようになり、平均余命は約60年である。[5]

古典成人型

古典型は最も一般的な変異型であり、DM1患者の約75％にみられる。[1][2] この表現型は10～40歳の間に発症することが多い。併存疾患の相対リスクは、この型では顕著に増加する。このように、多くの臨床的特徴がDM1の古典型または成人型を特徴づける。これらの所見には以下が含まれる：

  • 筋力低下は一般的で、特に顔面筋、胸鎖乳突筋、四肢遠位筋、手指固有筋の筋力低下が多い。筋力低下は時間の経過とともに他の部位にも徐々に進行する。筋萎縮もしばしば起こる。このような筋力低下と筋萎縮の組み合わせは、細長い顔、高いアーチを描く口蓋、軽度の眼瞼下垂（まぶたの垂れ下がり）といった特徴的な外見につながる。また、前頭部の早期禿頭は一般的で、男女ともに発症する。[1][2][3][4][5]
  • ミオトニアすなわち筋収縮後の弛緩の遅れは、この病気の初期かつ特徴的な兆候。しばしば最初に現れる症状だが、筋力低下が進行するにつれて次第に目立たなくなる傾向がある。[1][2][3][4][5]
  • 心臓の異常は一般的であり、特に房室（AV）ブロックなどの伝導障害や、洞結節機能不全、心房および心室細動、頻脈、心房粗動などの不整脈が含まる。拡張機能障害も発生する可能性があるが、通常は無症状。心不全は一部の人に発生することがあるが、他の筋ジストロフィーと比較するとはるかに稀。これらの心臓異常は、早期の突然死の一般的な原因となっている。[1][2][3][5][9][10]
  • 呼吸合併症が咽頭および食道の筋力低下、ならびに呼吸筋の筋強直により生じる可能性がある。一般的には換気量の低下を伴う肺活量の減少が見られる。さらに、DM1（筋強直性ジストロフィー1型）では術後の呼吸不全のリスクがある。肺の問題、特に肺炎は、筋強直性ジストロフィー患者における最も一般的な死因である。[1][2][3][5]
  • 睡眠障害はDM1（筋強直性ジストロフィー1型）ではであり、過眠や日中の過度な眠気を引き起こす。これは主に中枢性の睡眠調節障害によるものと考えられている。DM1の患者は、閉塞性および中枢性の睡眠時無呼吸症候群の両方を併発する可能性が高い。[1][2][3][4][5][9]
  • DM1（筋強直性ジストロフィー1型）では、さまざまな神経学的異常が見られることがある。これには、不安、遂行機能の障害、記憶障害、視空間認知の問題などが含まれる。脳のMRI検査では、前頭葉および側頭葉の前方部分の萎縮が確認される。さらに、PET（陽電子放射断層撮影）検査では、これらの脳領域における機能低下が示されている。[1][2][4][5][9]
  • 消化器症状 としては腹痛、便秘、下痢などが一般的にみられる。これらは、疾患が消化管の平滑筋に影響を及ぼすことによって生じる運動障害（二次的な機能不全）によるものとなる。[1][2][3][4][5]
  • 内分泌腺の異常には原発性性腺機能低下症、精巣萎縮、甲状腺機能障害、ならびにインスリン抵抗性による高インスリン血症が含まれる。[1][2][3][4][5]
  • 異常な検査値はよく見られ、以下を含む：肝機能検査値の上昇、高脂血症（コレステロールおよびトリグリセリド）、γグロブリン（IgGおよびIgM）の低下、そしてクレアチンキナーゼ（CK）の上昇。[1][2][4]
  • 白内障ははほぼすべての患者に発症し、通常50歳前に現れ、この疾患に関連する特徴的な所見となる。[1][2][3][4][5][9]
  • 複数の研究により、DM1（筋強直性ジストロフィー1型）の患者は、がんの発症リスクが高いことが示されている。特に、子宮内膜、卵巣、精巣、結腸、甲状腺、皮膚（メラノーマ）でのリスクが高い。[1][2][3][4][5][11][12]

上記で述べた複数の合併症の結果、古典的な成人発症型DM1の平均余命は著しく短縮し、ほとんどの研究では死亡年齢が53歳から60歳の範囲であると報告されている。[13][14][15][16][17] 主な死因は、呼吸不全／肺炎、突然の心停止、そして悪性腫瘍となる。[9][10][12][13]

軽度または極めて軽度の変異型

DM1の軽度型または極めて軽度型は、CTGリピート数が少なく、50～150程度であることが特徴。これらの患者は通常50歳以降に発症し、軽度の筋力低下、筋強直、白内障を示すが、前述の重篤な合併症は伴わない。そのため、軽度型DM1の平均余命は正常またはほぼ正常。[1][2][4][14][15][18]

2型

明確な病因と臨床的特徴

前述のとおり、DM2はDM1とは異なる病因を持っている。通常、発症は20歳代から70歳代にかけて見られる。DM1と同様に筋力低下を示すが、近位筋がより強く影響を受ける点が異なる。さらに、筋肉痛はDM2で顕著な特徴であり、DM1では見られず、痛みがある場合はより重度。筋強直は認められることがあるが、古典的な1型筋強直性ジストロフィーよりも頻度が低く、重症度も低い。白内障は約75％の患者に発症する。心臓の伝導障害は発生することがあるが、DM1より頻度が低く、重症度も低い。しかし、一部の患者では突然死につながることがある。呼吸筋の筋力低下はDM2ではまれ。睡眠障害も少なく、一次性睡眠障害というより痛みに関連している可能性がある。神経学的問題はDM2ではより少なく、重症度も低い。DM2でより少ない所見には、前頭部の脱毛、大部分の内分泌異常、消化管所見がある。それでも糖尿病はより一般的。上記で述べた検査異常はDM1とDM2の両方で認められる。[1][3][4][5][7]

DM2に関連する死亡リスクについてのデータは限られている。症状が軽いため、リスクは明らかにDM1より低い。しかし、心血管疾患の既知のリスクを考慮すると、全体的な死亡率はわずかに増加していると考えるのが妥当。[1][13][19]

治療法

現在、筋強直性ジストロフィーに対する治療法は存在しない。治療は支持療法であり、前述の症状や合併症への対処が中心となる。[2][3][4][5][7][13]

家族歴のみ

筋強直性ジストロフィーの家族歴があるが本人に確定診断がない場合、死亡リスクが増加することがデータで示されている。この増加は、遺伝子異常が常染色体優性であること（リスクのある家族では50％の確率で発症）と、世代を重ねるごとにヌクレオチドリピートが不安定に伸長する“遺伝的先行現象”による。この先行現象の結果、子世代では発症年齢が早まり、重症度が増す。これは、親が前変異状態、すなわちCTGリピート数がわずかに増加している場合にも起こり得る。[11]

前述のように、発症年齢が早いほどリスクが高まることを考えると、評価時に無症状の家族構成員が高齢であるほど、異常な遺伝子を受け継いでいる可能性は低く、仮に受け継いでいたとしても、より緩やかな経過をたどる可能性が高いといえる。

保険引受に関する考慮事項

上記のデータから明らかなように、先天型、小児型、古典型の1型筋強直性ジストロフィー、そして150回以上のCTGリピートを持つ未分類の1型変異型は、罹患率と死亡率のリスクが非常に高い。一方、軽度または極めて軽度のDM1、またはCTGリピートが50～150回の個人では、平均余命は正常またはほぼ正常であり、障害のリスクも限定的。CTGリピートが50回未満の場合、一般的に症状はなく、死亡リスクの増加もない。2型筋強直性ジストロフィーの患者については死亡率に関するデータは限られているが、発症年齢が若い場合に死亡リスクがわずかに増加することが合理的に予想される。

著者

Dr Clifton Titcomb

Medical Consultant

Hannover Life Reassurance Company of America

参考文献

  1. Darras BT, “Myotonic Dystrophy: Etiology, Clinical Features, and Diagnosis”, Shefner JM, Nordil DR, Dashe JF, eds. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. Accessed on June 24, 2020.
  2. Bird TD. “Myotonic Dystrophy Type 1”. 1999 Sep 17 (Updated 2024 Mar 21). In: Adam FP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors Gene Reviews (Internet) Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. https://www.ncbi.nih.gov/books/. Accessed on June 24, 2020.
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  9. Johnson NE, Abbott D, Cannon-Albright LA, “Relative Risks for Comorbidities Associated with Myotonic Dystrophy: A Population-Based Analysis”, Muscle Nerve, 2015; 52:659-661.
  10. Chong-Nguyen C, Wahbi K, et al., “Association between Mutation Size and Cardiac Involvement in Myotonic Dystrophy Type 1: An Analysis of the DM1 -Heart Registry”, Circ Cardiovasc Genet, 2017; 10:e001526.DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001526.
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  13. Darras BT, “Myotonic Dystrophy: Treatment and Prognosis”, Shefner JM, Nordil DR, Jones SB, Dashe JF, eds. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. Accessed on June 24, 2020.
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  19. Udd B, Meola G, Krabe R, et al., “Myotonic Dystrophy Type 2 (DM2 and Related Disorders: Report of the 180th ENMC Workshop Including Guidelines on Diagnostics and Management 3-5 December 2010, Naarden, The Netherlands”, Neuromuscul Disord, 2011; 21:443-450.

Images: Adobe Stock

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