第11号
リンチ症候群
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リンチ症候群（LS）は、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）とも呼ばれ、消化器系や婦人科系のがんを含む特定のがんの発症確率が高い遺伝性症候群として特徴づけられる。[1]
序論
リンチ症候群（LS）は、いわゆるミスマッチ修復（MMR）遺伝子の遺伝的変異によって引き起こされる、遺伝的に不均一な常染色体優性疾患である。MMR遺伝子には以下の4つのDNAミスマッチ修復遺伝子が含まれる：
- MLH1
- MSH2
- MSH6
- PMS2
また、EPCAM遺伝子の欠失によっても発症することがあり、これは隣接するMSH2プロモーターのメチル化を引き起こす。MLH1とMSH2はLS関連がんの大部分を占め、MLH1は50%、MSH2は40%の症例に関与している。[1]
MLH1およびMSH2遺伝子については、1,000種類以上の固有の変異が報告されており、切断型変異がMMR機能不全の最も頻繁な原因であることが示されている。切断型変異は、MLH1で見つかる変異の68%、MSH2で見つかる変異の82%を占めている。[2]
診断
臨床的にリンチ症候群（LS）は、早期発症の大腸がん（CRC）および子宮内膜がんの高リスクを特徴とする。また、尿路、卵巣、小腸、胃、膵臓、胆道、脳のがんに対して中程度のリスクを伴う。LSは過小認識されており、一般集団における全大腸がんの1～3％を占める。50歳未満で新たに診断されたCRCの8％はLSが原因となる。LSは通常、複数のがんや早期発症がんの家族歴または個人歴によってのみ特定される。しかし、重要なのは、LSの確定診断には、MMRまたはEPCAM遺伝子における病的バリアントを分子検査で確認することだけが必要であり、臨床所見や家族歴の基準は不要である。[1][3][4][5]
リンチ症候群の遺伝子・分子検査の適格候補を特定するために用いられる臨床基準には、アムステルダムI基準またはアムステルダムII基準がある。これらは家族歴に基づく基準で、変異保有者である可能性が高い個人を特定するために使用される。また、ベセスダガイドラインもあり、これはリンチ症候群のCRC腫瘍が高いマイクロサテライト不安定性（MSI）を示すことから、どのCRC患者をMSI検査すべきかを判断するための基準となる。[4]
リンチ症候群におけるがん発生率
欧州諸国を中心とした多施設共同研究において、Møllerらは、70歳時点での全がんに対する累積発症率を性別ごとに算出し、女性では75％、男性では58％であると報告している。[1] オランダの研究では、リンチ症候群において最も頻度の高い二つのがん、すなわち大腸がん（CRC）および子宮内膜がんに関して、それぞれ60～80％および30～50％という高い累積リスクが示されている。さらに、フィンランドの研究では、予防的サーベイランスを行わない場合、リンチ症候群患者におけるCRCの生涯リスクは70～80％に達すると報告されている。[3][6]
リンチ症候群（LS）を有する女性は、子宮内膜がんおよび卵巣がんに対する性特異的なリスク増加により、男性と比較してがんのリスクが高いとされている。[1][6]（図1参照）
また、LSの変異保有者における将来のがんリスク推定値は、年齢および変異型によって大きく異なることが示されており、その概要は図2に示す通りである。
初回大腸内視鏡検査時に既往または現存するがんを有しないリンチ症候群患者における、25歳、40歳、50歳および60歳から70歳までの全がん累積発症率（変異遺伝子別）[1]
群および変異遺伝子ごとに、所定年齢までの累積がん罹患率を算出した。[1]
リンチ症候群における経過観察
リンチ症候群（LS）変異保因者のがん検診に関する国際的なガイドラインの合意は、現時点では確立されていない。しかし、多くの指針では、大腸がん（CRC）の早期発見を目的として、1～3年ごとの大腸内視鏡検査を推奨している。理想的には、MLH1またはMSH2変異を有するLS患者は、20～25歳から、あるいは家族内で最も早い大腸がん診断年齢の2～5年前のいずれか早い時期から、毎年の大腸内視鏡検査による大腸がん検診を受けるべきである。MSH6またはPMS2変異を有するリンチ症候群保因者は、大腸がん検診の開始を30～35歳まで遅らせることが可能である。[3][5][7][8]
子宮内膜がんの早期発見を目的とした婦人科的検診が推奨されている。[5] 子宮内膜がんは5年および10年生存率が非常に良好であり、確固たるエビデンスは不足しているものの、一部のガイドラインではリンチ症候群（LS）女性に対して、定期的な骨盤診察および子宮内膜生検を推奨している。[1][5]
その他のLS関連がんについては、エビデンスに基づく有効なスクリーニング手段は存在しない。[3][5][6]
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リンチ症候群における異時性大腸がん
リンチ症候群（LS）患者では、異時性大腸がんの発生率が高い。異時性大腸がんとは、最初の原発がんから数か月または数年後に発生する二次原発がんである。このため、多くの専門家は、大腸がんが診断された場合に、全結腸切除または亜全結腸切除といった広範囲の外科的アプローチを推奨している。LSにおける大腸がんに関する大規模研究のデータでは、亜区域切除後の累積大腸がん発生率は、10年で16％、30年で62％であったのに対し、広範囲切除後では0％であった。[3][9]
この所見は、Kimらによる2016年の研究でも確認されており、年1回の内視鏡による集中的な経過観察にもかかわらず、亜区域切除を受けた患者では広範囲切除を受けた患者に比べて異時性大腸がんのリスクが有意に高かった。さらに、ほとんどの異時性大腸がんは早期病変として発見された。著者らは、亜全結腸切除後の10年間の累積異時性大腸がんリスクが、亜区域切除後と比較して4.6倍低下することを示した研究も引用している。[9]
がん既往歴を有するリンチ症候群における死亡率の考察
リンチ症候群（LS）に関連する主要ながんである大腸がんおよび子宮内膜がんは、観察された生存率が良好である。これは以下の要因によると考えられている：
- 経過観察による早期発見
- 早期段階での診断による予後改善
- LS関連がんの高い免疫原性
- 病理学的および分子遺伝学的腫瘍特性の良好さ
- LS関連大腸がんにおける進行性転移性疾患の稀少性
- 現在利用可能な治療法の有効性[1][6][7]
リンチ症候群（LS）に認められるMMR遺伝子変異は、マイクロサテライト不安定性（MSI）を特徴とするがんを引き起こす。この特徴は散発性がんではあまり見られず、リンチ症候群（LS）患者の大腸がんにおいて散発性大腸がん患者と比較して有意に良好な生存率をもたらすと考えられている。MSI大腸がんが生存率改善に寄与する機序としては、以下が挙げられる：
- 腫瘍へのT細胞浸潤の増加 ― LS関連大腸がん腫瘍が高度に免疫原性であることを示唆
- ゲノム不安定性によるLS関連大腸がん腫瘍細胞の生存性低下[10]
保険引受における考慮事項
リンチ症候群（LS）は、遺伝性非ポリポーシス大腸がんとしても知られる、過小評価されている単一遺伝子性の成人発症疾患であり、DNAミスマッチ修復遺伝子に認められる変異により、複数の種類のがんを引き起こす可能性がある。一般に保険適用外の疾患とみなされているが、この疾患に関するゲノムおよび分子レベルでの理解が進んだことにより、申請者の年齢、性別、LS変異の種類、過去のがん既往歴を慎重に考慮することで、生命保険におけるリスク評価が可能となりつつある。
著者
Nico van Zyl MBBCh MSc
VP & Chief Medical Director
Hannover Life Reassurance Company of America
参考文献
- Møller P et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017; 66:464-472
- Janavicius R et al. Novel germline MSH2 mutation in Lynch Syndrome patient surviving multiple cancers. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2012, 10:1
- Pylvanainen K et al. Causes of death of mutation carriers in Finnish Lynch syndrome families. Familial Cancer (2012) 11:467–471
- Hall MJ et al. Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): Clinical manifestations and diagnosis. https://www.uptodate.com. Accessed 7/11/2024
- Jarvinen HJ et al. Ten Years After Mutation for Lynch Syndrome: Cancer Incidence and Outcome in Mutation-Positive and Mutation-Negative Family Members. J Clin Oncol October 2009, 27:4793-4797
- De Jong AE et al. Decrease in Mortality Syndrome Families Because of Surveillance. Gastroenterology 2006;130:665–671
- De Vos tot Nederveen Cappel WH et al. Colorectal surveillance in Lynch syndrome families. Familial Cancer (2013) 12:261-265
- Hall MJ et al. Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): Cancer Screening and Management. https://www.uptodate.com. Accessed 10/11/2024
- Kim TJ et al. Surgical Outcome and Risk of Metachronous Colorectal Cancer after Surgery in Lynch Syndrome. Annals of Surgical Oncology (2017) 24:1085-1092
- Drescher KM et al. Current Hypotheses on How Microsatellite Instability Leads to Enhanced Survival of Lynch Syndrome Patients. Clinical and Developmental Immunology; Vol 2010, Article ID 170432, 13 pagesUdd B, Meola G, Krabe R, et al., “Myotonic Dystrophy Type 2 (DM2 and Related Disorders: Report of the 180th ENMC Workshop Including Guidelines on Diagnostics and Management 3-5 December 2010, Naarden, The Netherlands”, Neuromuscul Disord, 2011; 21:443-450.
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