第13号

カテコラミン作動性多形性心室頻拍 (CPVT)

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カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、構造的に正常な心臓において、運動または情動ストレスに反応して複雑な多形性、あるいは二方向性心室頻拍を呈するまれな疾患である。[2][3]

近年、カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）による重大な心イベントが、安静時や日常生活の通常の活動中にも発生することが文献に報告されており、従来の疾患理解に対する挑戦となっている。[4] CPVT患者の心電図は、安静時には異常を示さない。[5] 少数の症例では、生涯の過程で後天的に発症することがあるが、大部分の症例は遺伝性である。[6] 本疾患の別名として、家族性多形性心室頻拍、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍、カテコラミン誘発性二方向性頻拍がある。

疫学

本疾患はまれであり、人口10,000人に1人の割合で存在すると推定されている。[1][2][7] しかし、最近の情報によれば、カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、構造的に正常な心臓における突然死の12％を引き起こすと示唆されている。[8] 本疾患は二峰性の分布を示し、大部分の症例は20歳未満で同定され、しばしば最初の10年間に診断される[1]が、32歳から48歳で診断される症例も存在する。[8] 遺伝子変異が同定されない女性は、より高齢で診断される頻度が高い。

遺伝学

本疾患は心筋細胞におけるカルシウム恒常性に影響を及ぼす変異と関連している。[5] カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）を引き起こすことが知られている変異は160種類以上に及ぶ。[5]心筋リアノジン受容体（RYR2）に影響を与える変異がCPVTの主要な原因であり、全体の60～70％を占める。[2][3][4][5][6][9] RYR2遺伝子の変異を有する大部分の症例は、常染色体優性遺伝形式で疾患を継承する。[4][5] 一方、少数の症例では、RYR遺伝子領域の重複によって生じるCPVTが常染色体劣性遺伝形式で継承されることが報告されている。[5][10]

CPVTの原因としてよく知られているもう一つの変異は、心筋細胞のカリセクエストリン2タンパク質をコードする遺伝子（CASQ2）に影響を与えるものであり、症例のわずか2～5％に認められる。[3] CALM1またはCALM3、TRDN、TECRL、KCNJ2、NKYRN-B、PKP2などは、CPVTの発症に関連する頻度の低い遺伝子変異である。[5]さらに、患者の20％以上において変異が同定されていないことから、将来的に他の関連遺伝子が発見される可能性が高い。本疾患は可変表現性を示す。[5]

臨床症状と診断

診断時に心症状は患者の4分の3以上に認められる。最も一般的な初発症状は失神である。[4] その他の症状として、動悸、めまい、ふらつきなどが挙げられる。心停止や突然死が初発症状となる場合もある。安静時心電図が正常であることにより、疾患の早期診断が見逃されることがある。症例によっては、不整脈が短時間で自然に停止することがあり、患者は無症候性である場合や、不整脈の停止とともに症状が消失する場合もある。[1][2][5] しかし、二方向性または多形性心室頻拍はいずれも心室細動へ移行する高いリスクを有し、心室細動が発生した場合には、突然死を回避するために直ちに蘇生処置が必要である。

運動負荷試験（exercise stress test：EST）は診断に用いられ、運動ができない患者ではエピネフリン投与で代替可能である。[6] ホルター心電図やループモニター検査も、情動ストレス時に症状を呈する患者に有用である。ストレス下でのリズム解析では、活動に伴い頻度と複雑性が増加する心室性期外収縮が認められ、非持続性または持続性心室頻拍（VT）へ移行することがある。二方向性および多形性心室頻拍はいずれも本疾患の特徴である。[2][5][6][11] 二方向性心室頻拍は、QRS波の前額面軸が拍ごとに右から左へ交互に変化することを特徴とする。多形性心室頻拍は、複数の形態を示すQRS波が連続的に変化することを特徴とする。[6]

2013年に承認された専門家コンセンサス声明に基づく診断基準を以下に示す。[1]

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診断基準

  1. カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、構造的に正常な心臓、正常な心電図を有し、かつ40歳未満の個体において、運動またはカテコラミン負荷により誘発される二方向性心室頻拍、多形性心室性期外収縮、または心室頻拍が認められる場合に診断される。
  2. CPVTは、病的変異を有する患者（インデックス症例または家族）において診断される。
  3. CPVTは、正常な心臓を有するインデックス症例の家族で、運動負荷により心室性期外収縮または二方向性／多形性心室頻拍を呈する場合に診断される。
  4. CPVTは、構造的に正常な心臓および冠動脈、正常な心電図を有し、かつ40歳超の個体において、運動またはカテコラミン負荷により誘発される二方向性心室頻拍、多形性心室性期外収縮、または心室頻拍が認められる場合にも診断可能である。

遺伝子検査

症状やカテコラミン誘発性不整脈の所見が診断基準を満たす場合、診断に遺伝子検査は必須ではない。しかし、家族に本疾患を有する無症候性個体を診断するためには遺伝子検査が必要である。このような症例では、運動負荷試験（EST）が陰性であっても疾患を否定することはできない。[5] 全患者に対してRYR2およびCASQ2の検査が推奨され、RYR2が最も頻度の高い原因変異であると考えられている。プロバンドの変異が不明な場合、RYR2およびCASQ2に加えて、KCNJ2、TRDN、CALM1、CALM3、TECRLなどが第二選択として追加されることが多い。[12][13]

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治療

カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）患者においては、運動制限およびストレス状況の回避が不可欠である。β遮断薬などの薬物療法は本疾患の第一選択治療である。[1][2][5] β遮断薬は有症候性患者および無症候性患者の双方に推奨される。[2][14] フレカイニドは運動時の心室性不整脈のリスクを低減し、治療に頻繁に併用される。[5]

植込み型除細動器（ICD）は、他のチャネル疾患ではしばしば第一選択治療となるが、CPVT患者では慎重に使用する必要がある。ICDは、電気ショックによるアドレナリン作動性刺激が電気嵐を誘発する可能性があり、追加のリスクを伴う。[14][15] このため、ICDは単独では効果が不十分であり、通常は抗不整脈薬との併用が検討される。

薬物療法またはICDと薬物療法の併用にもかかわらず不整脈が持続する患者に対しては、左心室交感神経切除術（LVSD）が代替治療として選択される。しかし、この手技は広く利用可能ではない。[2][5][15]

孤発例として、難治性不整脈を有するCPVT患者に心臓移植が実施され、疾患の治癒が得られた報告がある。[1][14]

死亡リスク

2003年のデータによれば、診断後10年間の死亡率は40％であった。[7] 時間の経過とともに生存率は改善を示している。文献レビューによれば、本疾患に関連する複数の課題が不良な転帰をもたらすことが明らかである。すなわち、早期段階での診断は困難であり、初発症状から診断までに9年を要する場合がある。[8] また、推奨される治療プロトコルの遵守が不十分であることが、治療患者を対象とした複数の研究で指摘されている。診断時の若年齢は高い死亡率の独立した予測因子として同定されている。最近の研究では、β遮断薬投与下での不整脈再発率は年間3％から11％であることが報告されている。[16] β遮断薬は長期的には単剤で有効ではない。β遮断薬にフレカイニドを追加した場合、運動誘発性不整脈は85％の症例で減少したが、この結果は14例のみを対象とした小規模研究に基づくものである。[7][16] この研究では、遺伝子陽性例で74％、遺伝子陰性例で92％の有効性が示された。[17]

2015年に発表された国際共同研究では、カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）患者63例を対象に左心室交感神経切除術（LVSD）が評価され、その大部分はRYR2変異を有していた。

本研究の治療後の追跡期間の中央値は37か月であった。治療により不整脈イベントの減少が認められ、症例によっては以前に症状を呈していた患者が追跡期間中に不整脈を示さなかった。しかし、以前に症状を有していた患者の24％では不整脈の再発が認められた。[18][19] ICDを装着した患者では、適切なショックを伴う不整脈の発生頻度が年間1人当たり3.6回から0.6回に減少し、良好な結果が得られた。また、以前に無症候性であった患者は、観察期間中に症状や重篤な不整脈を呈さなかった。治療にはホルネル症候群や気胸といったまれなリスクがある。本研究に基づけば、この治療には有益性が認められる。しかし、以前に症状を有していた患者では不整脈再発率が依然として高い。さらに、この治療は現時点では広く利用可能ではない。無症候性患者の場合、より長期の観察期間が望ましい。

2019年に発表された研究では、新たに診断されたカテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）患者で、心停止の既往を有する症例における植込み型除細動器（ICD）の有効性と副作用が評価された。

本研究には国際CPVTレジストリから136例が含まれた。患者の58％に植込み型除細動器（ICD）が装着され、その他の患者はβ遮断薬、フレカイニド、または左心室交感神経切除術（LVSD）のみで治療され、これらの方法で十分に保護されていると判断された。ICDは主に高い年齢の患者に使用され（中央値16歳）、ICD非装着群の中央値年齢は11歳であった。追跡期間4.8年間において、ICD治療群では突然死（SCD）が3.8％に認められたが、ICD非装着群では認められなかった。また、SCD、適切なショック、心停止（SCA）はICD群でより頻繁に発生し（46.8％対15.8％）、100人年あたり9.7イベントと、非装着群の2.3イベントに比べて高率であった。不適切ショックおよびデバイス関連合併症も高率であり、それぞれ24.7％および28.9％であった。したがって、ICDはこれらの患者において生存率の改善をもたらすことは確認されなかった。[17] さらに、ICD非装着群においても、心停止と失神の複合アウトカムの発生頻度は依然として高く、リスク評価が必要である。薬物療法の不遵守は、既存文献および本研究において、ICDの有無にかかわらず14歳未満の患者で確認された。[17]

2012年に発表された研究では、遺伝子スクリーニング（RYR2変異）により同定されたプロバンドの無症候性血縁者116例が対象とされた。

116例の無症候性個体のうち、初回評価および検査で心室頻拍（VT）を示さなかったのは88例であった。その一部は追跡不能となり、65例が再評価された。これら65例のうち6例（9.2％）は、中央値2.4年という短期間の追跡にもかかわらず、治療下で非持続性心室頻拍を発症した。[20] 本研究結果によれば、無症候性患者においても重篤な不整脈を発症するリスクは依然として高い。

結論

CPVT患者の治療成功は依然として困難である。薬物療法単独では常に十分とは限らない。心臓交感神経切除術など、他の治療選択肢も存在するが、以前に症状を呈した患者および無症候性患者の双方において、治療の有効性を評価するためにはより長期の観察期間が必要である。ICD療法は、多くのCPVT症例において十分な利益をもたらさない。

診断前に症状や心疾患症状を有していたCPVT患者に対して、保険引受を行うことは現実的ではない。治療中であっても、申込時に無症候性であるCPVT患者に対して、許容可能なリスクを裏付ける十分なエビデンスは存在しない。診断が確定した時点で、死亡リスクは依然として高く、引受は困難である。

家族歴が陽性で、遺伝子検査結果が考慮可能な地域において、家族のCPVT原因変異が判明しており、申込者の遺伝子検査が陰性である場合には、特別条件なしで引受が可能である。それ以外の場合、家族歴が陽性であれば、リスクが高すぎて引受は困難である。

著者

Dr Tea Mamaladze

Medical Consultant

Life & Health - Risk Assessment

2025年2月

参考文献

  1. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm. 2013;10(12):1932-1963. doi:10.1016/j.hrthm.2013.05.014.
  2. Priori SG, Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death the Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the Europea. European Heart Journal. 2015;36(41):2793-2867l. doi:10.1093/eurheartj/ehv316.
  3. Ng K, Titus EW, Lieve K v., et al. An International Multicenter Evaluation of Inheritance Patterns, Arrhythmic Risks, and Underlying Mechanisms of CASQ2 -Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation. Published online 2020:932-947. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045723.
  4. Roston TM, Yuchi Z, Kannankeril PJ, et al. The clinical and genetic spectrum of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Findings from an international multicentre registry. Europace. 2018;20(3):541-547. doi:10.1093/europace/euw389.
  5. Baltogiannis GG, Lysitsas DN, di Giovanni G, et al. CPVT: Arrhythmogenesis, Therapeutic Management, and Future Perspectives. A Brief Review of the Literature. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2019;6. doi:10.3389/fcvm.2019.00092.
  6. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia - UpToDate. Accessed March 22, 2021. https://www.uptodate.com/contents/catecholaminergic-polymorphic-ventricular-tachycardia?source=autocomplete&index=0~1&search=CPV#H2803097562.
  7. Sumitomo N. Current topics in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Journal of Arrhythmia. 2016;32(5):344-351. doi:10.1016/j.joa.2015.09.008.
  8. The Athlete With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia - American College of Cardiology. Accessed March 18, 2021. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2017/07/27/07/49/the-athlete-with-catecholaminergic-polymorphic-ventricular-tachycardia.
  9. Tester DJ, Ackerman JP, Giudicessi JR, et al. Plakophilin-2 Truncation Variants in Patients Clinically Diagnosed With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Decedents With Exercise-Associated Autopsy Negative Sudden Unexplained Death in the Young. JACC: Clinical Electrophysiology. 2019;5(1):120-127. doi:10.1016/j.jacep.2018.09.010.
  10. Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, et al. Identification of a Novel Homozygous Multi-Exon Duplication in RYR2 among Children with Exertion-Related Unexplained Sudden Deaths in the Amish Community. JAMA Cardiology. 2020;5(3):340-345. doi:10.1001/jamacardio.2019.5400.
  11. Schwartz PJ, Ackerman MJ, George AL, Wilde AAM. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies. Journal of the American College of Cardiology. 2013;62(3):169-180. doi:10.1016/j.jacc.2013.04.044.
  12. Orphanet: Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Accessed March 30, 2021. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=3286.
  13. Genetic testing for Cardiac arrest, Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), Syncope and collapse, Abnormal ECG | Blueprint Genetics. Accessed March 30, 2021. https://blueprintgenetics.com/tests/panels/cardiology/catecholaminergic-polymorphic-ventricular-tachycardia-cpvt-panel/.
  14. Roy S, Hong W, Wasilewski M, Ellenbogen KA. Cardiac Transplantation for Refractory Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. JACC: Case Reports. 2020;2(11):1757-1761. doi:10.1016/j.jaccas.2020.07.017
  15. Lüscher TF. Ischaemic and genetic causes of fatal arrhythmias and sudden death. European Heart Journal. 2019;40(35):2927-2930. doi:10.1093/eurheartj/ehz635.
  16. Kannankeril PJ, Moore JP, Cerrone M, et al. Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia a randomized clinical trial. JAMA Cardiology. 2017;2(7):759-766. doi:10.1001/jamacardio.2017.1320.
  17. van der Werf C, Lieve K v., Bos JM, et al. Implantable cardioverter-defibrillators in previously undiagnosed patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia resuscitated from sudden cardiac arrest. European Heart Journal. 2019;40(35):2953-2961. doi:10.1093/eurheartj/ehz309.
  18. de Ferrari GM, Dusi V, Spazzolini C, et al. Clinical management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia the role of left cardiac sympathetic denervation. Circulation. 2015;131(25):2185-2193. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015731.
  19. Dusi V, de Ferrari GM, Pugliese L, Schwartz PJ. Cardiac Sympathetic Denervation in Channelopathies. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2019;6:27. doi:10.3389/fcvm.2019.00027.
  20. van der Werf C, Nederend I, Hofman N, et al. Familial evaluation in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia disease penetrance and expression in cardiac ryanodine receptor mutation-carrying relatives. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2012;5(4):748-756. doi:10.1161/CIRCEP.112.970517.

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