第5号

ハンチントン病

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ハンチントン病（Huntington's disease：HD）は単一の遺伝子が原因で起こる神経変性疾患であり、常染色体優性遺伝様式を示す。運動症状、精神症状及び認知症状を特徴とし、15～20年かけて進行する。

一般的に成人期に発症し、平均発症年齢は40歳であるが、HDは2歳から87歳の患者で診断されている [1]。疾患が進行すると日常生活を他者に依存する程度が高くなっていき、最終的には死に至る。死因として最も多いのは肺炎である [2]。

疫学

世界的なHDの有病率は地域によって10倍以上の差があり、白人集団で高い [3]。興味深いことに、ベネズエラのある集団では10万人あたり700人と非常に高い有病率が報告されており [1] 、オーストラリアの有病率は10万人あたり12.1人であるがほとんどの患者がタスマニア在住であり、創始者変異として遡ることができる [4]。

病態生理

HDの原因となる変異は第4染色体に存在する。この変異は、ハンチンチン（HTT）をコードするHTT遺伝子に存在するシトシン-アデニン-グアニン（CAG）の3塩基リピートの異常伸長である。HTTタンパク質は脳のニューロンで重要な役割を担っていると考えられている [5]。

発症年齢の違いは、その60%がCAGリピートの数に起因し、残りは環境因子およびHDの発症機序を修飾する他遺伝子に起因する [6][7]。リピート数が多いほど若年に発症し、進行が速い [8]。罹患した親に関連して、表現促進現象も発症年齢に影響を及ぼす。

図1：正常型および変異型のHTT遺伝子

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表現促進現象

HDの神経病態は、脳内の特定ニューロンの機能不全および死を特徴とする [11]。中枢神経の変性はHDの最も顕著な臨床的特徴であるが、患者は代謝障害、免疫障害、骨格筋消耗、体重減少、心不全、精巣萎縮、骨粗鬆症の症状も示す [12]。

「ある遺伝的疾患の徴候や症状が、その疾患が世代から世代へと受け継がれるにつれて、より重篤になり、より早い年齢で現れる傾向があるという現象 」[10]

診断

HDは、典型的な症状および家族歴により容易に診断される。予測的遺伝子検査により、遺伝子変異の有無および各HTTアレルのCAGリピート数を確認することができる。CAGの3塩基リピートがHTT遺伝子で36個以上検出された場合は不完全浸透性を示すが、リピート数が41以上の場合は完全浸透性である [6] （表1）。

非罹患者はCAGリピート数が通常26未満であり、HDを発症しない。リピート数が40未満の罹患者では顕著な症状が発現しないこともあるが、リピート数が60を超える場合は多くが20歳前に発症する [9]。

表1：3塩基リピートの分類、およびCAGリピート数による疾患の状況 [6][13]

Repeat count
Classification
Disease status
Risk to offspring

≤26

Normal

Will not be affected
None
27–35
Intermediate
Will not be affected
Elevated but <50%
36–39
Reduced Penetrance
May or may not be affected
50%
40+
Full Penetrance
Will be affected
50%

Isaacs C et al. Cancer risks and management of BRCA1/2 carriers without cancer. Available at uptodate.com. Accessed 31/07/2023

図2：罹病期間とCAGリピート長の分布 [14]

Ross C.A, Aylward E.H, Wild E.J et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews. Neurology, 2014; 10(4): 204-216

ある大規模研究において、CAGリピート数は罹病期間を説明する要因にはならなかったが、性別とともに、死亡時の年齢と強く相関していた。さらに、診断から死亡までの罹病期間は、CAGリピート数に関わらず同程度であった [14] （図2）。

臨床経過

図3：ハンチントン病（HD）の自然経過 [11]

Keum J.W et al. The HTT CAG-Expansion Mutation Determines Age at Death but Not Disease Duration in Huntington Disease. The American Journal of Human Genetics. 2016; 98:287-298

A: Models for age at death and age at onset

HDのリスクを有する個人でも、数年間無症状であることもある。「前駆期」にはHDの初期徴候が認められる。「発症期」HDへの移行は、疾患の本格的な始まりと究極的な健康状態の悪化を意味するため、患者にとって大きな苦痛を伴う期間である（図3および4）。

図4：HDの病期を通じた症状および徴候の進行 [11]

*（非反復性、非周期性に、四肢、顔面または体幹に痙攣的運動が出現する不随意運動障害）

Derived from Ross C.A, Aylward E.H, Wild E.J et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews. Neurology, 2014; 10(4): 204-216

治療

HDによる神経変性を停止または回復させることができる薬剤は存在しないが、HDに伴う特定症状の管理を行えば、すべてではなくともほとんどの患者にとって有益となる（表2）。疾患の経過に伴って起こる身体機能の変化に患者が適応できるよう支援するためには、心理療法、言語療法、理学療法、作業療法を含む全体論的なアプローチが必要である [15]。

表2：HDに対する支持療法の選択肢 [15]

Derived from Dabrowska M, Juzwa W, Krzyzosiak WJ and Olejniczak M (2018) Precise Excision of the CAG Tract from the Huntingtin Gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. 12:75. doi: 10.3389/fnins.2018.0007.

予後

患者は通常、発症の20年後に死亡し、死因は誤嚥性肺炎である場合が多い [16]。平均すると、非罹患者に比べてHDの男性患者は10.8年、女性患者は15.1年早く死亡する[17]。

死因

HD患者の73.5%においては、根本的な死因はHD（主に呼吸器疾患による死亡）であり、続いて心血管疾患（10.2%）、がん（4.3%）および他の呼吸器疾患（3.8%）である。

いくつかの研究結果では、事故による死亡の一部は自殺と区別できないことが示されている。デンマークのHD集団（変異を保有している可能性がある非罹患兄弟姉妹を含む）を対象とした研究では、HD患者および非罹患兄弟姉妹の死因の約5%は自殺であり、デンマークの一般集団の2倍であった [18]。

約4%のHD患者で主な死因は事故であった。HD患者で認められた事故は主に吸引に関連するものであったが、兄弟姉妹では交通事故が多かった。また、兄弟姉妹に生じた事故は非常に特徴的であり、単独運転中の対向車線車両との衝突、他の交通事故、一酸化炭素中毒の割合が高い点は特筆すべきである [19]。

結論

ハンチントン病は治癒の見込めない遺伝性疾患であり、予後不良で死亡率及び罹病率が高い。臨床経過および期待される生存期間は容易に予測可能である。罹患者には、第一度近親者の発症年齢およびCAGのリピート数に応じて保険を提供可能な場合がある。遺伝子検査が陽性であった場合、自殺のリスクが一般集団に比べ2倍になることを示唆するエビデンスがあり、保険の条件を提示する際にはこの点を考慮するべきである。

著者

Dr Monique Esterhuizen

Chief Medical Officer and Head of Medical & Health Services

Hannover Life Re of Australasia

参考文献

  1. Ghosh R, Tabrizi SJ. Huntington disease. Handbook of Clinical Neurology 2018; 147 (17): 255-278.
  2. Roos RA. Huntington's disease: a clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:40.
  3. Rawlins M, D, Wexler N, S, Wexler A, R, Tabrizi S, J, Douglas I, Evans S, J, W, Smeeth L: The Prevalence of Huntington's Disease. Neuroepidemiology. 2016;46:144-153.
  4. Why is HD so prevalent in Tasmania? - Huntington's Disease Association Tasmania. Available from:huntingtonstasmania.org.au. Accessed on 9 February 2024.
  5. Genetics Home Reference. Huntington Disease. 2013, updated 2019. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/huntington-disease. Accessed on 20 November 2018.
  6. Walker, FO. Huntington's disease. The Lancet. 2007:369(9557), pp. 218-228.
  7. Wexler, N. L. J. P. J. e. a., 2004. Venezuelan kindreds reveal that genetics and environmental factors moderate Huntington's diease age of onset. Proceedings of the Natural Academy of Sciences of the United States of America, Volume 101, pp. 3498-3503.
  8. Harper, P. S., 1999. Huntington's disease: a clinical, genetic and molecular model for polyglutamine repeat disorders. Philosophical Transactions of the Royal Society of London Society B: Biological Sciences, 354(1386), pp. 395-961.
  9. Andrew et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease. Nature Genetics, 1993;Vol 4, pp. 398-403.
  10. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); What do geneticists mean by anticipation? [updated 2021 Apr 19]. [cited 2024 Feb 1]. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/understanding/inheritance/anticipation/. Accessed on 9 February 2024.
  11. Ross C.A, Aylward E.H, Wild E.J et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews. Neurology, 2014; 10(4): 204-216.
  12. Jorien MM van der Burg, Maria Björkqvist, Patrik Brundin, Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease, The Lancet Neurology. 2009; 8(8): 765-774. Available from: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70178-4. Accessed on 9 February 2024.
  13. Pages 765-774,C.E.M de Die-Smulders et al. Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease:clinical, psychological and ethical reflections. Human Reproductive Update, 2013. 19(3), pp. 304-315.
  14. Keum J.W et al. The HTT CAG-Expansion Mutation Determines Age at Death but Not Disease Duration in Huntington Disease. The American Journal of Human Genetics. 2016; 98:287-298.
  15. Dabrowska M, Juzwa W, Krzyzosiak WJ and Olejniczak M (2018) Precise Excision of the CAG Tract from the Huntingtin Gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. 12:75. doi: 10.3389/fnins.2018.0007.
  16. Saudou F, Humbert S. The Biology of Huntingtin. Neuron. 2016;89(5):910-26.
  17. Solberg OK, Filkuková P, Frich JC, Feragen KJB. Age at Death and Causes of Death in Patients with Huntington Disease in Norway in 1986-2015. J Huntingtons Dis. 2018;7(1):77–86.
  18. Sørensen SA, Fenger K. Causes of death in patients with Huntington's disease and in unaffected first degree relatives. J Med Genet. 1992;29(12):911–914.

Image: Westend61/Andrew Brookes/1023297208; Julee Ashmead/stock.adobe.com

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