第9号
ブルガダ症候群
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ブルガダ症候群は、心室細動や心室頻拍などの異常な心臓リズムを発症するリスクが高く、その結果、失神、心停止、心臓突然死を引き起こす可能性がある遺伝性心疾患である。[1][2][3][4] この疾患は、ナトリウムチャネルの機能を損なう遺伝子変異に関連している。[1][2][5][6][7][8]
以前は、この症候群は構造的に正常な心臓で起こるとされていた。しかし、心臓生検を用いた最近の研究では、心臓の右心室、特に右心室流出路の領域において、非常に微妙で局所的な線維性変化が報告されている。[3][4][7][9] ブルガダ症候群患者の約70％では、既知の遺伝子異常は認められなかった。[1] 症例の最大30％にSCN5A変異が認められ、[1][7] 多くの遺伝子は症例の5％未満しか関連が確認されていない。
診断基準は時代とともに変化した。現在では、2013年の専門家合意文書に基づき、第2、3、4肋間に位置するリードV1～V2のうち少なくとも1つのリードにST上昇≧2mmが認められ、Brugada type 1 ECGと呼ばれる特殊な陥没形態を有するすべての患者、もしくは自然発症、またはナトリウムチャネル遮断薬（アジュマリン、フレカイニド、プロカインアミドなど）の静脈内投与による誘発試験の結果として発症した場合にBrugada症候群と診断される。[1][5]
ブルガダ症候群は、ブルガダ症候群に特徴的な心電図所見を示すブルガダ表現型という用語と区別されなければならない。[1] ブルガダ表現型は、他の一時的な疾患から生じることがあり、ブルガダ症候群のような死亡リスクを伴うわけではない。[4] ブルガダ症候群と診断するためには、他のST上昇の可能性がある原因をすべて除外する必要がある。[1]
疫学
ブルガダ症候群の有病率は、地域によって異なるが、5000分の1から2000分の1である。[1][6] 最初の症例は1992年にブルガダ兄弟によって報告されたが、[10] 1996年に別の症候群と呼ばれるようになった。東南アジア諸国では、この病気は風土病とされている。[1] 最近のデータによると、アジュマリン誘発性1型心電図は一般人口の5％にみられる。[2] それにより、この症候群の理解が以前よりもさらに価値のあるものになった。
.ブルガダ症候群は初老期にも老年期にも診断されるが、典型的には成人期に発症し、平均発症年齢は約41±15歳である。この年齢では、ブルガダ症候群は女性よりも男性に8〜10倍多くみられる。[1][5][7] 思春期前では、診断は男女に均等に分布している。[1][8]
診断と検査
ブルガダ症候群の心電図パターンは2つあり、いずれもV1-V3リードのST上昇を特徴とする。これらは以下の通りである：
1型心電図はブルガダ症候群の唯一の診断パターンである。2型心電図は、他の心電図異常と区別される複数の細かな特徴を持つが、ブルガダ症候群を示唆するに過ぎない。症状および/または家族歴からブルガダ症候群が疑われ、評価したところ2型ブルガダ心電図が同定された場合、通常はナトリウムチャネル遮断薬を静脈内投与して誘発試験を行う。[1] 検査で最も頻繁に使用される薬剤はアジュマリンであるが、フレカイニドやプロカインアミドなど他の薬剤を使用することもある。検査によって2型から1型へのブルガダ心電図の変化がみられれば陽性とみなされ、本症と診断される。
1型と2型のブルガダ心電図パターンは動的で、ある型から別の型に変化したり、トレースから完全に消失したりすることがあり、診断プロセスを複雑にすることがある。ブルガダ症候群はしばしば除外疾患であり、他の構造的な心臓疾患を除外するために多くの心臓検査が行われる。1型心電図変化やブルガダ症候群を示唆する症状の原因となる他の病態を除外する過程で、以下のような多くの心臓検査が行われる：
- 連続ECGモニタリング
- 運動負荷（EST）
- 運動負荷エコーまたは核画像（SPECT）
- 磁気共鳴画像法（MRI）
- プログラム心室刺激（PVS）を用いた電気生理学的検査（EPS）。
治療法とリスク層別化
ブルガダ症候群の患者において、心室頻拍（VT）や心室細動（VF）の既往歴、または突然心臓死の中止は、将来の不整脈の発生確率が大幅に増加する予測因子である。また、失神が将来の不整脈イベントの危険因子であることは多くの研究で証明されている。[11][12] ブルガダ症候群患者における心房細動（AF）は、より進行した疾患の指標となる可能性が示唆されている。[13] 心房細動は若い患者で不整脈が多く[14]、予後が悪い。[1][8][15][16]
この症候群と診断された患者、またはその疑いがある患者はすべて、ナトリウムチャネルに影響を与える可能性のある薬を避けるように勧められる。そのような薬剤のリストはウェブサイト(www.brugadameds.com)に掲載されており、随時更新される。また、心電図パターンに影響を及ぼす可能性のある発熱を最適にコントロールし、電解質の安定性にも影響を及ぼす可能性のあるアルコールの摂取を控えめにすることが推奨される。1980年代から2000年代にかけて、ブルガダ症候群患者における不整脈の再発や死亡率が減少傾向にあるのは、発熱のような不整脈を誘発する状態や影響物質の副作用を予防するための効果的な対策に対する認識や患者教育の高まりが関係している。[17][18]
症状のある患者
ブルガダ症候群のうち、症候性（SCDの中止歴、持続性心室性不整脈、またはそのような不整脈が原因と推定される失神）の患者には、植え込み型心臓除細動器（ICD）が推奨される。[11]
ICDを装着しているときに適切に誘発される電気刺激を数回経験した患者には、キニジン（およびアミオダロン）などの薬物療法を追加するか、カテーテルアブレーションを行うなど、より集中的な治療を行うことが推奨される。ICDの適応とならない症候性患者やICDの挿入を拒否する患者に対しても同様の治療が可能である。[11]
ICDは既往歴のあるブルガダ症候群患者の生存率を改善する、2019年に複数の研究のメタアナリシスで、ICD治療を受けたブルガダ症候群患者1539人を追跡した結果、平均治療期間は4.9年で、心臓死亡率は100人年当たり0.03であることが示された。[15] ICDの合併症、例えばリードの誤作動や位置ズレは時間とともに減少していることが研究で示されているが、 [19] それでも意思決定の場においては考慮されなければならない。
症状のない患者
ブルガダ症候群と診断された無症状の患者は、既往歴のある患者よりも予後が良好であり、その予後は年々改善されている。現在、不整脈の年間発生率は男性で0.5％から1.2％、5年で3.8％、10年と15年で4.6％と示唆されている。[1][8] 無症状の女性では、発症率は年間0.27％である。[8]
自発的なブルガダ1型心電図は、誘発によって得られる1型心電図よりも不整脈発生リスクが高い（HR 2.14- 3.56 P <0.05）。[20][21] 無症候性ブルガダ症候群で、1型心電図が自然発生しないが、医学的誘発試験で誘発可能な場合は、経過観察が推奨される。[11]
電気刺激試験（EPS）は、誘導可能な重度の心室性不整脈を有する症例と誘導不能な症例を鑑別するための研究の一環として、ブルガダ症候群患者に対して行われてきた。現在では、専門家のコンセンサスに基づき、EPSはリスク層別化の目的では推奨も非推奨もされないが、EPS試験の結果、誘導性不整脈を有する無症候性患者ではICDが選択的治療となっている。[8][17]
年齢層
ブルガダ症候群の診断は高齢者ではまれであるが、高齢者では予後が良好である。2017年に発表された小規模な研究によると、これまで無症状であった60歳以上の1型心電図患者では、7.6年（+- 5.8年）の追跡期間中に致死的な心室性不整脈が記録された例はなかった。[18] 2019年に発表された研究では、1613人の患者が6.5±4.7年間追跡された。60歳超は、イベント予測因子HR 0.11（95％CI 1.8 4.9 p<0.0003）として好ましい所見であった。[20]
小児におけるブルガダ症候群の発生率は低いが、予後は不良で、不整脈の再発が多い。このグループは発熱による不整脈の発生率も高い。[9][14] この群団の死亡率は保険を提供する水準にない。
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遺伝子情報に基づくリスク層別化
2019年に発表された研究では、公開されたゲノムワイド関連研究から得られたSCN5A変異と多遺伝子リスクスコア（PRS）が、ナトリウムチャネル遮断薬アジマリンテストの陽性予測因子として評価された。SCN5A変異は、単変量モデルでは誘発試験陽性確率の上昇と関連していたが、多変量モデルでは有意性を示さなかった。同じ研究で、ブルガダ症候群の多遺伝子リスクスコア（PRS）が高い患者では、2型心電図を1型心電図に変換するためにアジュマリンの低用量が必要であることが確認された。[2]
2019年に発表されたメタアナリシスでは、症候性患者におけるSCN5A陽性は、予期される不整脈またはSCDの発生率の増加を示唆した（OR 1,98、95％CI：1,06-3,70、P = 0.03）。[16] メタアナリシスの結果はまた、SCDの家族歴、自然発症の1型心電図と誘発心電図、心房細動のいずれも、SCN5A変異が陰性の患者と比較して、不整脈やSCDの予後を変えないことを示した。NSC5Aが陰性であった患者では、心房細動が将来のイベント発生数と関連していた（p =0.021）。ブルガダ症候群患者を対象とした3つの研究の解析によると、EPSが陽性であった患者ではSCN5A陽性の状態は将来の不整脈イベントやSCDのリスクを変化させなかったが、EPSが陰性であった患者ではSCN5A変異陰性患者と比較してSCN5A変異陽性は不整脈イベントのリスク増加と関連していた。これらの所見は、SCN5Aが不整脈のリスクに関与していることを示唆しており、その役割をより深く理解するためにはさらなる研究が必要である。[16]
現在、SCN5Aは、ブルガダ症候群と診断され、SCN5A陽性である発端者の親族をスクリーニングする際に有用と考えられている。
結論
ブルガダ症候群の認知度が向上したため、ブルガダ症候群と診断される頻度が高くなっている。ブルガダ症候群と診断された患者の死亡リスクは、症状の有無、治療、ICDなどの治療に対する反応、合併症の既往などにより異なる。無症状の患者では、自発性1型心電図の有無やEPS検査の結果によってさらにリスクを区別することができる。また、年齢や性別、心房細動の既往歴もリスクの評価に違いをもたらす。SCN5AやPRSのような遺伝子情報があれば、より微妙なリスク評価に役立つであろう。
Author
Dr Tea Mamaladze
Medical Consultant
Life & Health - Risk Assessment
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